繼發(fā)性膽汁淤積病因病理基礎(chǔ)及中醫(yī)治療現(xiàn)狀

方貴龍，邢迎清，張大鵬，2

膽汁淤積指由于不同因素導(dǎo)致的膽汁分泌或排出障礙，肝臟生成的膽汁不能全部流入腸道，部分膽汁反被回吸收入血，從而形成黃疸的病理狀態(tài)[1]。膽汁淤積的病因復(fù)雜，可分為先天性和后天性，后天性因素中多為繼發(fā)性因素相關(guān)，但常被臨床醫(yī)生忽視。該類患者早期無臨床癥狀，僅有部分生化指標(biāo)的改變，當(dāng)病情加重時才有黃疸出現(xiàn)，嚴(yán)重者導(dǎo)致肝臟功能衰竭，甚至危及生命。本文就繼發(fā)性膽汁淤積病因、病理機制及中醫(yī)臨床治療研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 醫(yī)源性膽汁淤積

此類膽汁淤積的發(fā)生多與臨床醫(yī)療干預(yù)相關(guān)，機體對進(jìn)入體內(nèi)的藥物或營養(yǎng)成分發(fā)生免疫應(yīng)答從而導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生，在繼發(fā)性膽汁淤積中較為多見。

1.1 藥物相關(guān)性膽汁淤積 藥物相關(guān)性膽汁淤積[2-3]是指存在特殊生物效力的藥物影響了肝細(xì)胞的正常轉(zhuǎn)運功能,進(jìn)而破壞了細(xì)胞排泌膽汁的正常機制,引起多種形式的膽

汁淤積。臨床以急或慢性肝炎多見，少數(shù)患者無臨床癥狀，但會有生化指標(biāo)堿性磷酸酶升高。藥物性膽汁淤積的發(fā)病機制是藥物自身的肝毒性作用，當(dāng)藥物進(jìn)入機體后，藥物本身及其代謝產(chǎn)物會誘發(fā)免疫應(yīng)答和炎癥應(yīng)答，從而產(chǎn)生肝損害，誘發(fā)膽汁淤積。

1.1.1 免疫應(yīng)答途徑 當(dāng)藥物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入機體后，誘發(fā)機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，多種死亡信號通路被激活，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡及自噬性死亡[4]。其分子機制[5-6]

為，肝細(xì)胞壞死產(chǎn)生凋亡信號，該信號激活抗原遞呈細(xì)胞，誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫攻擊。同時，藥物的部分代謝產(chǎn)物將作為半抗原，它同機體自身蛋白結(jié)合形成新的抗原。當(dāng)宿主識別所形成的新抗原中半抗原時，會誘發(fā)抗藥物免疫應(yīng)答,從而導(dǎo)致膽汁淤積。

1.1.2 炎癥應(yīng)答途徑 炎癥應(yīng)答是一個綜合免疫激活過程，進(jìn)入機體內(nèi)的藥物和炎癥的相互作用下，免疫激活誘發(fā)一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，形成膽汁淤積，進(jìn)而發(fā)生黃疸。機體通過炎癥應(yīng)答誘發(fā)藥物性肝損傷，當(dāng)肝損傷形成后，部分藥物及其代謝產(chǎn)物又可再次誘發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，從而發(fā)生惡性循環(huán)，使肝損害加重[7-8]。

1.2 個體化藥物性膽汁淤積 此類膽汁淤積與宿主本身特質(zhì)及治療方案有關(guān)。患者在治療過程中長期大量使用通過肝臟代謝的藥物，這些藥物蓄積可導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體損傷，從而引起肝細(xì)胞損傷和死亡[9-10]。同時，持久和過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)將打破非折疊蛋白反應(yīng)對應(yīng)激的緩解效應(yīng)，致使藥物性肝損傷加重[11-12]。目前已發(fā)現(xiàn)的自身因素為[13-14]：（1）藥物代謝相關(guān)的酶系統(tǒng)異常，臨床多為細(xì)胞色素P450 等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系異常，致使對藥物代謝異常，從而藥物在體內(nèi)蓄積發(fā)生損害。（2）轉(zhuǎn)運蛋白功能異常，臨床多為跨膜轉(zhuǎn)運蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運多肽）的功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)入體內(nèi)的藥物清除出現(xiàn)障礙，從而誘發(fā)肝損害，進(jìn)而發(fā)生膽汁淤積。（3）機體的基因的特異性，該機體對某種特定藥物易感，可導(dǎo)致對某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

1.3 腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積 目前臨床工作中，完全腸外營養(yǎng)（TPN）應(yīng)用廣泛，主要應(yīng)用于不能經(jīng)口攝食的患者，此類患者容易發(fā)生膽汁淤積。目前研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的病理學(xué)改變是肝細(xì)胞內(nèi)和小管內(nèi)膽汁淤積，其發(fā)病機制[17-18]為：（1）TPN的成分失衡、靜脈營養(yǎng)熱量過高，使得機體在激活脂肪酸合成的同時抑制脂肪酸分解。一旦肝臟運輸?shù)哪芰Σ荒苓_(dá)到脂蛋白生產(chǎn)脂肪酸運輸?shù)乃?脂肪酸會積累在肝細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致脂肪變性，從而使肝臟內(nèi)水分、糖原和脂肪沉積增加，最終引起肝細(xì)胞腫脹，膽管堵塞，導(dǎo)致膽汁淤積。（2）TPN成分缺失,主要是?；撬?、膽堿等相關(guān)成分的缺失。膽堿缺乏可降低低密度脂蛋白的合成，損害肝臟，引起肝臟脂肪變性及肝功能異常；?；撬崛狈勺璧K膽鹽的結(jié)合，減慢膽汁流動速度，從而發(fā)生膽汁淤積。（3）TPN應(yīng)用過程中，患者多為禁食水狀態(tài)，消化道內(nèi)無食物通過，胃腸蠕動減弱、膽囊松弛，使膽囊收縮素分泌減少，從而出現(xiàn)膽囊排空減緩，膽囊內(nèi)膽汁淤積，逐漸形成結(jié)石，而結(jié)石的出現(xiàn)又加重膽汁淤積。

2 外科相關(guān)性膽汁淤積

2.1 失血性膽汁淤積 此類患者臨床上多會發(fā)生膽汁淤積，其發(fā)病機制是由于各種嚴(yán)重創(chuàng)傷、大量失血后將發(fā)生低血容量性休克。此時機體有效的循環(huán)血量明顯減少，肝臟通過的血流也相應(yīng)減少，肝臟組織內(nèi)血液淤滯，誘發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血，肝中心小葉靜脈阻塞，導(dǎo)致門脈壓升高。肝中心小葉靜脈阻塞后，相應(yīng)肝組織將出現(xiàn)充血、出血及壞死現(xiàn)象，進(jìn)而出現(xiàn)肝功能不全，肝功能不全時膽汁分泌出現(xiàn)障礙。已研究發(fā)現(xiàn)，膽鹽可以促使膽汁形成乳粒，然后容易溶于水中，并且它又可使排入微細(xì)膽管中的水分增加。由于創(chuàng)傷性失血性休克使肝功能減退，膽鹽生成減少而且分泌障礙，從而導(dǎo)致乳粒形成減少，并且排入微細(xì)膽管中的水分減少，最終膽汁很難分泌到微細(xì)膽管中，而在肝內(nèi)淤積的現(xiàn)象。此外，因為膽小管上皮和肝微細(xì)胞膽管膜通透性增加，膽汁內(nèi)的水分降低，這種粘稠的膽汁容易與黏蛋白凝結(jié)，從而形成膽栓，膽汁排出更加困難，加重膽汁淤積 。

2.2 創(chuàng)傷性膽汁淤積

2.2.1 肝臟創(chuàng)傷 通常情況下，機體受創(chuàng)傷后，肝臟功能會直接受到影響，出現(xiàn)膽汁淤積的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)[19]，肝外傷在多數(shù)情況下為肝實質(zhì)的創(chuàng)傷，嚴(yán)重的肝實質(zhì)挫裂傷可導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死，且常常伴隨著肝動靜脈、門靜脈以及肝內(nèi)膽道的大小分支的破裂，從而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞缺血缺氧甚至壞死，肝功能嚴(yán)重受損。膽道斷裂后膽汁排出困難，發(fā)生膽汁淤積，加重肝功能損害。肝外傷后對肝功能間接損害。肝外傷后由于應(yīng)激反應(yīng)，機體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)釋放，經(jīng)膽總管逆行侵犯肝臟，進(jìn)而生成大量氧自由基。這些氧自由基使肝臟細(xì)胞膜以及細(xì)胞器產(chǎn)生過氧化，加重肝臟細(xì)胞的損傷。肝臟創(chuàng)傷發(fā)生后，機體常出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，致使腸道屏障結(jié)構(gòu)及功能的出現(xiàn)障礙，創(chuàng)傷越重，腸道屏障作用越差，腸道屏障失去作用后，腸道內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位通過屏障，將誘發(fā)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。

2.2.2 手術(shù)中膽道誤傷 手術(shù)中膽道損傷在術(shù)后多會引發(fā)黃疸表現(xiàn)，主要原因為損傷后膽道結(jié)構(gòu)改變致膽汁引流、排出受阻。醫(yī)源性膽道損傷原因很多，主要圍繞在膽管橫斷、膽管局部撕裂、膽總管部分結(jié)扎及完全結(jié)扎幾方面。據(jù)統(tǒng)計，在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中，發(fā)生膽總管損傷的概率最高，在0.2%～0.32%，多與術(shù)者手術(shù)技巧及經(jīng)驗積累不夠關(guān)系密切。醫(yī)源性急性梗阻性黃疸通常在術(shù)后早期內(nèi)即可發(fā)生，術(shù)中肝總管或膽總管被結(jié)扎，通常轉(zhuǎn)天即會出現(xiàn)黃疸，而且黃疸多進(jìn)行性加重，同時可伴有肝區(qū)疼痛或高熱寒戰(zhàn)等急性膽管炎表現(xiàn)。當(dāng)膽總管側(cè)壁裂傷或膽囊斷端未結(jié)扎的時候，膽汁直接流進(jìn)腹腔，腹痛劇烈，此時膽汁內(nèi)的膽色素經(jīng)腹膜吸收，也可以出現(xiàn)輕度或中度黃疸。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)中藥在膽汁淤積癥的治療中有著特殊貢獻(xiàn)，辨證論治是中醫(yī)的根本[20-21]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黃疸發(fā)病機制為視熏蒸肝膽、濕熱內(nèi)蘊中焦、肝失疏泄、膽汁外溢。病在于肝膽脾胃，主攻方向為清熱利濕、活血化瘀、涼血化痰。

茵陳[22]作為傳統(tǒng)中藥廣泛用于治療黃疸，其抗膽汁淤積的作用，主要于激活肝細(xì)胞核受體和轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)藥物代謝酶和外排代謝酶有關(guān)。近年多項研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，茵陳利膽湯在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者的治療中能有效改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，取得較好的臨床效果，從湯劑的主要中藥成分中提取制作而成的茵梔黃注射液在臨床也應(yīng)用廣泛。

丹參[25]具有活血化淤的功效，可以促進(jìn)膽汁酸代謝，減少對肝細(xì)胞的損傷，從而對膽汁酸誘導(dǎo)的膽汁淤積模型肝臟具有保護(hù)作用，降低黃疸的指標(biāo)。潘崢等[26]應(yīng)用丹參注射液在輔助治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥過程中，取得了較好的效果。

大黃[27]、茯苓等通里攻下類中藥可促進(jìn)胃腸蠕動，加快消化道廢物排泄。該類藥物在膽汁淤積患者的治療中，可起到輔助退黃的作用。正常情況下，膽汁酸經(jīng)膽道排泌進(jìn)入腸道， 95% 的膽汁酸會再吸收進(jìn)入體內(nèi)。此類中藥可以減少膽汁酸吸收，增加糞便、尿液排泄中的排泄，肝臟中的結(jié)合膽汁酸可經(jīng)其他轉(zhuǎn)運至體循環(huán)中，增加膽汁酸從尿便中排泄的含量，從而有退黃的作用。

針灸治療膽汁淤積具有操作簡便、療效迅速、無毒副作用的特點，取穴據(jù)癥定經(jīng)，以經(jīng)治病，使癥、經(jīng)、穴相結(jié)合。在我們的臨床探索中發(fā)現(xiàn)，針灸療法對于膽囊收縮無力、麻痹性腸梗阻，特別是經(jīng)過其他常規(guī)方法治療無效或療效欠佳者，具有十分顯著的改善和治療作用，可通過針灸促進(jìn)膽囊收縮，促進(jìn)膽汁排空，從而改善膽汁淤積的情況。

4 小結(jié)

膽汁淤積的病因復(fù)雜繁多，但繼發(fā)性膽汁淤積仍然未能引起醫(yī)務(wù)人員的足夠關(guān)注，造成機體或器官額外傷害，甚至是不可逆性損傷。當(dāng)前，盡管在繼發(fā)性膽汁淤積的診治領(lǐng)域較之過去有了長足的進(jìn)步，但依然存在諸多挑戰(zhàn)和問題。針對手術(shù)中膽道誤傷所造成的膽汁淤積，外科方式解除梗阻或修復(fù)損傷或許是最確切和有效的治療手段。但在非膽道誤傷的膽汁淤積患者，目前尚缺乏有效治療的情況下，中藥治療肝內(nèi)膽汁淤積癥具有多成分、多靶點特點，療效顯著。我們在積極尋求最好的療效的同時，盡可能減少不必要的損害。