盧楠 鐘優(yōu) 何青

100017 北京，中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處(盧楠)；100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(盧楠、何青)；100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(鐘優(yōu))

德國(guó)病理學(xué)家Julius Cohnheim于1877年首先提出了矛盾栓塞(paradoxical embolism，PDE)[1]的概念，當(dāng)靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)患者合并存在右向左分流(right-to-left shunt，RLSh)通道時(shí)，體循環(huán)靜脈系統(tǒng)或右心的栓子通過(guò)開(kāi)放的卵圓孔等不同水平的動(dòng)靜脈交通通路到達(dá)左心或體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)，其所造成的栓塞，稱為PDE[2]。近年來(lái)，隨著人們對(duì)血栓性疾病認(rèn)識(shí)的提高和檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)VTE危險(xiǎn)因素的研究逐漸增多，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是存在先天性還是獲得性血栓形成危險(xiǎn)因素的人群并不少見(jiàn)。因此，近年來(lái)對(duì)VTE如深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的診治率較前明顯提高。PDE曾被認(rèn)為是罕見(jiàn)并發(fā)癥，因其發(fā)病需要同時(shí)具備以下幾個(gè)條件：血栓形成、血栓栓子脫落和存在異常動(dòng)靜脈通道。但隨著對(duì)這類(lèi)血栓栓塞性疾病的認(rèn)識(shí)深入，發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在這些因素并非罕見(jiàn)。

1 PDE的病因與發(fā)病機(jī)制

PDE常與PE相伴。一方面存在血栓形成的相同高?；A(chǔ)因素；另一方面卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)的人群發(fā)生率約占四分之一，一些日常動(dòng)作如咳嗽、大笑、Valsalva動(dòng)作，薄弱的房間隔原發(fā)隔被推開(kāi)，即出現(xiàn)RLSh[3]；PE時(shí)肺動(dòng)脈壓升高，右心室、右心房壓力繼而升高；同時(shí)肺血流量的減少使左心房回心血量減少，左心房前負(fù)荷相對(duì)下降。當(dāng)右心房壓力高于左心房時(shí)，部分患者的卵圓孔開(kāi)放出現(xiàn)RLSh。脫落的栓子有可能通過(guò)動(dòng)靜脈交通在心房水平進(jìn)入左心系統(tǒng)而造成體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞。文獻(xiàn)報(bào)道72%的PDE是栓子通過(guò)卵圓孔引起的[4]，也可經(jīng)由室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉或肺動(dòng)靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation，PAVM)等動(dòng)靜脈交通通道而引起。

1.1 VTE是PDE的病理基礎(chǔ)

流行病學(xué)研究提示，VTE的年發(fā)病率達(dá)100～200/100 000，為第三大常見(jiàn)心血管疾病[5-6]，發(fā)病率僅次于冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病。VTE是典型的增齡性疾病，40歲以下的年發(fā)病率約為0.1‰，80歲以上可達(dá)1%，為40歲以下的70～100倍[7]。VTE的發(fā)病率也與種族相關(guān)，據(jù)報(bào)道，白種人為103/100 000，亞太地區(qū)的黃種人為29/100 000[8-9]。

PE作為VTE的重要組成部分，發(fā)病率和病死率較高[10]。急性PE是我國(guó)常見(jiàn)的心血管疾病，也是世界常見(jiàn)的三大致命性心血管疾病之一[11]。早在1819年，聽(tīng)診器的發(fā)明者法國(guó)醫(yī)生Laennec首先描述了PE；1837年，Helie報(bào)道了第一例PE患者；1846年，德國(guó)病理學(xué)家Virchow提出了DVT與PE的相關(guān)性。自1992年Remy-Jardin等首先應(yīng)用螺旋CT診斷PE以來(lái)，其檢出率大大增加。PE常見(jiàn)癥狀為胸痛、呼吸困難和(或)咯血，但亦可隱匿起病，無(wú)癥狀，或突發(fā)猝死，或表現(xiàn)為其他不典型癥狀，如暈厥等。

1981年，Samkoff和Comstock[12]的調(diào)查表明，美國(guó)每年約新發(fā)PE 65～70萬(wàn)人，其死亡率僅次于冠心病和腫瘤，位居人口死因構(gòu)成第三位。Kruse在2005年的研究中指出，美國(guó)癥狀性VTE患者超過(guò)900 000例/年，其中近300 000例死亡。在致命性病例中，約60%的患者被漏診，僅7%的患者得到了及時(shí)正確的診治[13]。

歐洲六國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)超過(guò)100萬(wàn)人，2004年約有317 000人死于VTE相關(guān)疾病，其中34%的患者因急性PE猝死，而高達(dá)55%的患者死于生前未能確診的急性PE[6]。

我國(guó)對(duì)VTE的認(rèn)識(shí)近年來(lái)有很大提高。20世紀(jì)80年代，PE的誤診率曾高達(dá)80%[14]。1998年阜外醫(yī)院報(bào)道，在連續(xù)900例尸檢資料中，肺段以上PE占心血管疾病的11%。在242例住院肺血管病患者分類(lèi)調(diào)查中，PE占肺血管疾病的第一位[15]。另?yè)?jù)1997—2008年全國(guó)PE登記注冊(cè)研究顯示，16 792 182例住院患者中共有18 206例確診為PE，患病率為0.1%[8]。隨著檢測(cè)手段和對(duì)VTE相關(guān)疾病及PE認(rèn)識(shí)的提高，人們發(fā)現(xiàn)VTE相關(guān)疾病及PE并非少見(jiàn)。

1.2 RLSh是PDE發(fā)生的解剖基礎(chǔ)[16]

RLSh有兩類(lèi)：心內(nèi)分流以PFO最常見(jiàn)，此外還有房間隔缺損、室間隔缺損等；心外分流包括肺內(nèi)分流如PAVM、奇靜脈-肺靜脈瘺或其他更少見(jiàn)的分流通道[17]。

左右心房之間的卵圓孔及其皮瓣樣瓣膜是胎兒血液循環(huán)的重要結(jié)構(gòu)。含氧的臍靜脈血通過(guò)胎兒下腔靜脈進(jìn)入右心房，經(jīng)卵圓孔分流入左心房，從而繞過(guò)尚未充氣的肺。出生后，肺循環(huán)建立，心房壓力增加，卵圓孔逐漸關(guān)閉，右向左的分流消失。成人中約25%存在PFO，為形成RLSh的潛在解剖學(xué)基礎(chǔ)。在RLSh人群中，如果合并VTE，不但可以形成PE，發(fā)生各種血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)亦將更高。

一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究CLOSURE Ⅰ共入組69家中心980例PFO患者，其中1.63%(16例)合并PE[18]，這些患者有極高的PDE風(fēng)險(xiǎn)。

2 PDE的流行病學(xué)與研究現(xiàn)狀

人們首先意識(shí)到PDE的流行病學(xué)意義源于PDE引起的腦卒中。目前尚無(wú)對(duì)PDE發(fā)生率的準(zhǔn)確研究。奧地利學(xué)者St?llberger等[19]曾估計(jì)其臨床發(fā)生率占動(dòng)脈栓塞疾病的2%～16%。據(jù)報(bào)道，美國(guó)每年至少有50 000例卒中是通過(guò)卵圓孔所致的PDE[20]。1998年，Meacham等[21]估計(jì)，美國(guó)每年至少有47 000例卒中是PDE。

我國(guó)尚缺乏PDE的流行病學(xué)研究資料，檢索“萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)”1998—2018年發(fā)表在國(guó)內(nèi)各期刊上的文獻(xiàn)，2010年以前僅見(jiàn)10余例臨床病例報(bào)道，但隨著對(duì)本疾病認(rèn)識(shí)的提高，2010年后可見(jiàn)100余例臨床病例報(bào)道。據(jù)估計(jì)，我國(guó)PDE發(fā)生率約占全部動(dòng)脈栓塞類(lèi)疾病的2%左右[22]。

目前PE和PDE發(fā)生率難以準(zhǔn)確獲得，但是加強(qiáng)PDE的診斷意識(shí)很重要[23]，尤其是在預(yù)防和治療PDE引起的腦卒中時(shí)能夠幫助我們制定正確的策略。

3 PDE的危險(xiǎn)因素和臨床表現(xiàn)

PDE的血栓病理基礎(chǔ)是VTE，二者危險(xiǎn)因素相似。文獻(xiàn)報(bào)道具有血栓栓塞傾向者(包括遺傳性和獲得性血栓形成傾向)，其凝血異常的比例約為25%～50%[24]。因此，在VTE人群中檢測(cè)抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、血栓調(diào)節(jié)因子異常、抗心磷脂抗體綜合征、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、Ⅴ因子Leiden突變、Ⅻ引子缺乏等很有必要。

獲得性血栓形成危險(xiǎn)因素包括既往下肢和盆腔靜脈血栓形成、近期臥床>3 d或制動(dòng)、慢性心肺疾病、4周內(nèi)手術(shù)(包括操作)、12周內(nèi)全麻、創(chuàng)傷、骨折、冠狀動(dòng)脈造影和介入術(shù)后、靜脈插管、惡性腫瘤、肥胖癥、糖尿病、妊娠、避孕藥物、激素替代治療、靜脈毒品等，具有上述危險(xiǎn)因素的人群靜脈血栓的發(fā)生率顯著高于普通人群[24-25]。部分人群發(fā)生VTE的概率可達(dá)50%～100%，如有報(bào)道髖部骨折患者中50%～75%可合并下肢靜脈血栓形成；脊髓損傷患者中50%～100%合并下肢靜脈血栓形成；腦卒中、急性心肌梗死、腹部大手術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、疝修補(bǔ)術(shù)等常見(jiàn)病患者的下肢血栓發(fā)生率為5%～60%[25]。

臨床上，PDE可表現(xiàn)為體循環(huán)及靜脈系統(tǒng)同時(shí)多發(fā)多處栓塞；VTE/PE合并動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞，可表現(xiàn)為慢性靜脈系統(tǒng)栓塞癥狀合并急性動(dòng)脈系統(tǒng)栓子，也可表現(xiàn)為反復(fù)不明原因的動(dòng)脈缺血癥狀，如偏頭痛。體循環(huán)系統(tǒng)栓塞常常發(fā)生在腦部，引起腦梗死；其次為四肢和各內(nèi)臟器官；亦有少量冠狀動(dòng)脈栓塞的報(bào)道[23]。

急性腦栓塞可以出現(xiàn)言語(yǔ)和肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，可引起癲癇發(fā)作；在完全沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈血栓形成的證據(jù)時(shí)可考慮發(fā)生隱源性腦卒中，其原因多種多樣，但栓塞是其重要的病因之一。在美國(guó)，每年腦卒中患者約510 000人，死亡人數(shù)達(dá)139 000人，40%的患者不能找到栓子來(lái)源[20]，為隱源性腦卒中，其最常見(jiàn)的原因是卵圓孔開(kāi)放所致的PDE。部分患者還可同時(shí)合并其他部位的栓塞癥狀：四肢動(dòng)脈栓塞可出現(xiàn)肢體劇烈疼痛和壞死；腎動(dòng)脈栓塞可出現(xiàn)血尿和急性腎功能不全；腸系膜動(dòng)脈栓塞可出現(xiàn)腹痛和腸壞死。

PDE的臨床表現(xiàn)可以多種多樣，由于缺乏對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，臨床可致漏診和誤診。

4 PDE的診斷和處理

2014年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)診療指南推薦對(duì)懷疑急性PE的患者采取“三步走”策略：首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估，即建議采用Wells評(píng)分和修正Geneva評(píng)分評(píng)估PE的臨床可能性[26]；然后進(jìn)行初始危險(xiǎn)分層，肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(PESI)是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)估患者預(yù)后的方法[27]；最后逐級(jí)選擇檢查手段以明確診斷[11， 28]。

PDE的檢查包括臨床檢查和特異性的影像學(xué)檢查。血栓形成的最常用血清學(xué)檢查包括D-二聚體，異常通道的影像學(xué)檢查中最簡(jiǎn)單易行的為超聲心動(dòng)圖檢查。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖往往是首選檢查。Ren等的系統(tǒng)回顧共納入16個(gè)研究的1 831例患者，提示經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖診斷PFO有較高的敏感度和特異度，分別為88%和97%，但在一些心房水平分流不顯著的患者中容易出現(xiàn)漏診。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和超聲造影劑的應(yīng)用可非常敏感地發(fā)現(xiàn)PFO或ASD患者發(fā)生一過(guò)性RLSh，其敏感度超過(guò)了經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖[29]。

而確診PDE的標(biāo)準(zhǔn)可遵循Johnson原則[30]：存在靜脈血栓，伴或不伴PE；存在RLSh；沒(méi)有與動(dòng)脈栓塞相應(yīng)的左心及近心段大動(dòng)脈的血栓；栓塞的證據(jù)。如果發(fā)現(xiàn)嵌頓于動(dòng)靜脈交通處的栓子(如房間隔處血栓騎跨)，則大大支持PDE診斷。在診斷PDE之前應(yīng)首先排除源于肺靜脈、左心及體動(dòng)脈系統(tǒng)的血栓，當(dāng)血栓源于左心系統(tǒng)可能性很小時(shí)，應(yīng)考慮動(dòng)脈的血栓栓塞可能來(lái)源于右心系統(tǒng)。

PDE的處理最重要的是提高認(rèn)識(shí)。由于缺少明確的PDE發(fā)病率的相關(guān)研究資料，對(duì)于臨床中所有的不明原因的動(dòng)脈性栓塞及靜脈系統(tǒng)栓塞不能解釋的患者均需考慮PDE可能。例如，年輕人不明原因的腦卒中或反復(fù)偏頭痛；下肢靜脈血栓患者合并心絞痛或突發(fā)急性腎功能不全等。對(duì)存在DVT/PE危險(xiǎn)因素的病例，宜根據(jù)臨床指南采用相應(yīng)預(yù)防和治療措施，主要方法：機(jī)械預(yù)防措施，包括加壓彈力襪、間歇序貫充氣泵和下腔靜脈濾器，經(jīng)導(dǎo)管房間隔缺損封堵術(shù)治療PFO等；藥物預(yù)防措施，包括小劑量肝素皮下注射、低分子量肝素和華法林；對(duì)重點(diǎn)高危人群制訂相應(yīng)的預(yù)防方案。

經(jīng)導(dǎo)管房間隔缺損封堵術(shù)是治療PFO的一項(xiàng)技術(shù)。20世紀(jì)90年代，研究者嘗試通過(guò)封堵潛在的RLSh的部位如卵圓孔，預(yù)防靜脈來(lái)源的栓子導(dǎo)致腦栓塞，但研究顯示房間隔封堵術(shù)并未達(dá)到預(yù)期的治療效果。2012—2013年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文章，歸納總結(jié)了3個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究CLOSURE I[18]、RESPECT[31]和PC[32]，并未得出介入封堵治療的預(yù)防作用優(yōu)于藥物治療的結(jié)論。2017年9月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》又發(fā)表了2個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究Gore REDUCE[33]和CLOSE[34]及RESPECT試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果[35]，結(jié)果提示介入封堵治療的效果優(yōu)于單純藥物治療組。有關(guān)隱源性腦卒中的發(fā)生是否來(lái)源于靜脈血栓，經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)是否能通過(guò)治療PFO預(yù)防隱源性腦卒中的發(fā)生，在未來(lái)的很長(zhǎng)一段時(shí)間仍將是研究熱點(diǎn)。

綜上所述，PDE歸根結(jié)底是VTE相關(guān)的合并癥，PDE并非罕見(jiàn)。提高對(duì)PDE的認(rèn)識(shí)，對(duì)于反復(fù)發(fā)生動(dòng)脈栓塞者，應(yīng)考慮到PDE的可能并積極進(jìn)行干預(yù)。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)重視對(duì)PDE的相關(guān)研究。

利益沖突：無(wú)