張迎春 楊 謙

1)西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068 2)陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710068

1 膽紅素的代謝

血液循環(huán)中正常衰老的紅細(xì)胞經(jīng)單核-吞噬細(xì)胞破壞降解為珠蛋白和血紅蛋白，血紅蛋白在血紅素加氧酶(HO)催化作用下形成膽綠素、一氧化碳和亞鐵，一氧化碳通過(guò)激活CGMP(環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷)促進(jìn)血管擴(kuò)張，在各種疾病環(huán)境中發(fā)揮有效抗炎作用[1-3]。膽綠素在膽綠素還原酶作用下還原成膽紅素，其為非結(jié)合膽紅素，屬于脂溶性分子，與白蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，被肝臟攝取后和Y、Z蛋白結(jié)合到達(dá)肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合形成水溶性結(jié)合膽紅素，隨后隨著膽汁排泄到腸道[4]。在吉爾伯特綜合征(Gilbert syndrome)患者中，由于缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使非結(jié)合膽紅素葡萄糖醛酸化障礙而無(wú)法排出體外，其典型表現(xiàn)為高未結(jié)合高膽紅素血癥[5]。

2 膽紅素特性

2．1膽紅素與抗氧化作用膽紅素包含一個(gè)擴(kuò)展的共軛雙鍵系統(tǒng)和一個(gè)活性氫原子，使該化合物具有很強(qiáng)的抗氧化性能，構(gòu)成體內(nèi)總抗氧化能力的10%，抑制脂蛋白氧化的能力是維生素E類(lèi)似物的30倍。通過(guò)抑制NADPH氧化酶活性，膽紅素是線粒體超氧化物產(chǎn)生的強(qiáng)大抑制劑[6-8]。STOCKER等[9]研究表明，當(dāng)人體的含氧濃度從20%下降到2%時(shí)，膽紅素的抗氧化活性顯著提高，首次提出膽紅素的抗氧化作用。VOGEL等[10]研究表明，在不改變黏附分子表達(dá)及循環(huán)趨化因子水平的情況下，膽紅素通過(guò)清除氧自由基的生成，抑制VCAM-1(內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1)和ICAM-1(細(xì)胞間黏附分子1)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向血管內(nèi)膜遷移。

2．2膽紅素與抗炎作用膽紅素通過(guò)抑制補(bǔ)體誘導(dǎo)，主要在經(jīng)典途徑的C1步抑制補(bǔ)體誘導(dǎo)，以及降低DNA合成、表達(dá)抗原(CD25)和表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(CD71)等途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，阻斷促炎因子的產(chǎn)生，從而影響機(jī)體的炎癥途徑[11]。膽紅素還抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生以抑制炎癥反應(yīng)，WALLNER等[12]發(fā)現(xiàn)膽紅素水平的升高會(huì)產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，降低IL-6和CRP水平，保護(hù)腦細(xì)胞免受缺血損害。

2．3膽紅素與抗細(xì)胞增殖作用新生內(nèi)膜的形成是支架內(nèi)再狹窄的主要機(jī)制，膽紅素通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞的增殖防止新生內(nèi)膜的形成。KNWANO等[13]連續(xù)觀察了1 076例接受冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)和后續(xù)血管造影的患者，多變量分析顯示，支架后再狹窄率與膽紅素水平呈顯著負(fù)相關(guān)。STOECKIUS等[14]研究提及膽紅素通過(guò)抑制Raf/ERK/MAPK通路的活化調(diào)節(jié)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，抑制新生內(nèi)膜的形成。PEYTON等[15]研究表明，在大鼠模型中膽紅素抑制動(dòng)脈損傷后新生內(nèi)膜的形成，與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)改變有關(guān)。此外，膽紅素還能阻止人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，并在細(xì)胞周期的G(0)/G(1)階段抑制平滑肌細(xì)胞。

2．4膽紅素與抗動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是缺血性腦梗死的最常見(jiàn)病因，可通過(guò)血栓形成、動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞、載體動(dòng)脈病變堵塞穿支動(dòng)脈和低灌注等機(jī)制導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死[16-17]。大量國(guó)內(nèi)外研究顯示，膽紅素可保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化，兩者間存在顯著負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)國(guó)外研究[18]表明，膽紅素與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，提出將膽紅素作為篩選高危人群動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生物學(xué)標(biāo)志物。2017年，KIM等[19]運(yùn)用Logistic回歸分析顯示，與低膽紅素水平組相比，中高水平膽紅素組顱外動(dòng)脈的狹窄率較低，表明血清總膽紅素水平與腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊呈顯著負(fù)相關(guān)，尤其是顱外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。同年，LAPENNA等[20]研究表明，血清膽紅素，特別是間接膽紅素，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊氧化損傷相關(guān)，在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中發(fā)揮抗應(yīng)激、抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。劉洋[21]等研究顯示，血清中直接膽紅素水平與頸動(dòng)脈斑塊的炎性程度存在獨(dú)立的負(fù)性相關(guān)性。尤壽江等[22]研究表明，膽紅素下降50%，發(fā)生動(dòng)脈粥樣病變的危險(xiǎn)性增加47%。膽紅素通過(guò)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，減少腦梗死的發(fā)生。

3 膽紅素與腦梗死的相關(guān)性

3．1膽紅素與腦梗死的發(fā)病率目前大量研究表明，膽紅素水平與腦梗死的發(fā)病率存在顯著負(fù)相關(guān)。1999—2004年進(jìn)行的全面健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查[23]是第一次研究膽紅素與腦梗死患病率的橫斷面研究之一，研究表明總膽紅素水平增加1.71 μmol/L與缺血性腦梗死發(fā)病率降低9.9%相關(guān)，隨著研究進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)腦梗死的發(fā)病率隨著膽紅素水平的不斷升高而遞減。KIMM等[24]納入了78 724例患者的前瞻性研究顯示，隨著膽紅素水平的增高，所有卒中類(lèi)型的危險(xiǎn)性降低，較低的膽紅素水平會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，提示膽紅素可能對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)有一定的保護(hù)作用。2017年，TAN等[25]研究表明，小動(dòng)脈閉塞型、大動(dòng)脈粥樣硬化型和病因不明型腦卒中發(fā)病率隨著膽紅素水平的升高而下降，即膽紅素水平與腦梗死發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。JORGENSEN等[26]對(duì)9 742例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，隨著膽紅素水平的增加，卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。SCHWERTNER等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃研究，研究發(fā)現(xiàn)，血清總膽紅素降低5%，患者患嚴(yán)重疾病的概率增加47%，血清膽紅素水平增加1 μmol/L與腦梗死風(fēng)險(xiǎn)降低63%相關(guān)，提示膽紅素濃度升高對(duì)腦梗死具有保護(hù)作用。LIU等[28]研究也得出上述研究類(lèi)似的結(jié)果。

3．2膽紅素與腦梗死嚴(yán)重程度膽紅素作為重要的內(nèi)源性抗氧化劑，腦梗死急性期氧化應(yīng)激的有效標(biāo)志物，大量研究顯示，膽紅素水平與腦梗死嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。2013年，LUO等[29]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，急性缺血性腦梗死(AIS)組血清膽紅素和總膽紅素水平明顯高于TIA組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)直接膽紅素和總膽紅素水平與腦梗死嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性。PINEDA等[30]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，直接膽紅素水平越高，腦卒中嚴(yán)重程度越高。XU等[31]納入2 361例急性腦梗死患者的研究表示，膽紅素水平與急性期腦梗死嚴(yán)重緊密相關(guān)。李婷[32]等研究結(jié)果與大多數(shù)研究保持一致。我們認(rèn)為可能與膽紅素參與腦梗死急性期的氧化應(yīng)激有關(guān)。

3．3膽紅素與卒中后預(yù)后KURZEPA等[33]研究動(dòng)態(tài)觀察缺血性腦梗死患者總膽紅素水平，同時(shí)收集每個(gè)患者的Barthel指數(shù)評(píng)分(一種用于測(cè)量患者日常生活活動(dòng)能力的序數(shù)得分)，以探討膽紅素對(duì)卒中結(jié)局的影響，顯示血清總膽紅素水平與Barthel指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。PERLSTEIN等[23]研究顯示，腦梗死患者膽紅素每升高1.71 mmol/L，不良結(jié)果下降10%，說(shuō)明高膽紅素水平與良好預(yù)后緊密相關(guān)。KAO等[34]研究表明，總膽紅素水平增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，功能依賴(lài)性下降35%～44%。研究[32，35]顯示，血清總膽紅素升高與預(yù)后良好獨(dú)立相關(guān)。XU等[31]收集2 361例急性腦梗死患者，Logistic回歸分析顯示急性缺血性腦梗死患者血清膽紅素水平與近期臨床結(jié)局無(wú)顯著相關(guān)性。PINEDA等[30]運(yùn)用改良MRS評(píng)估急性腦梗死患者出院時(shí)功能恢復(fù)情況，多元回歸分析顯示急性期膽紅素水平與出院結(jié)局之間無(wú)存在獨(dú)立關(guān)系。上述各項(xiàng)研究中評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)和時(shí)間各不相同，缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可能是導(dǎo)致上述研究結(jié)果存在差異性的內(nèi)在原因。

3．4膽紅素與卒中后抑郁(PSD)腦卒中后抑郁是卒中后最常見(jiàn)和嚴(yán)重的情感障礙，發(fā)生在約33%的卒中患者中，與預(yù)后不良和病死率升高密切相關(guān)。WAI等[36]研究首次報(bào)告了膽紅素水平和腦卒中后抑郁(PSD)之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明膽紅素水平是PSD的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，是缺血性腦卒中患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)的重要生物學(xué)指標(biāo)。郭鑫等[37]研究顯示，PSD與血清直接膽紅素水平有關(guān)，高血清直接膽紅素水平可能是PSD的預(yù)測(cè)因素，支持了上述研究結(jié)論。在一項(xiàng)納入525例急性缺血性腦卒中患者的前瞻性研究[38]，顯示入院時(shí)高膽紅素水平與卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重腦卒中后抑郁密切相關(guān)。然而，在腦卒中后3～6個(gè)月內(nèi)低水平膽紅素與是腦卒中后抑郁的重要特征，與上述結(jié)論相反。腦卒中后6個(gè)月腦卒中后抑郁與膽紅素水平無(wú)顯著相關(guān)性。目前關(guān)于膽紅素與PSD的研究較少，需要進(jìn)一步的研究闡明膽紅素水平和PSD之間的潛在病理生理聯(lián)系。

3．5膽紅素與腦梗死患者性別目前國(guó)內(nèi)外眾多研究證明高膽紅素水平是腦梗死的保護(hù)因素，但腦梗死患者膽紅素水平在不同性別之間是否存在差異的研究較少。KIMM等[24]前瞻性研究納入1 137例男性和827例女性腦梗死患者，將膽紅素分為4個(gè)等級(jí)，在調(diào)整多個(gè)混雜因素后發(fā)現(xiàn)男性腦梗死患者的發(fā)病率隨著膽紅素水平的升高而降低，血清膽紅素對(duì)男性卒中風(fēng)險(xiǎn)有一定的保護(hù)作用，然而，在女性患者未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性。朱瑞等[39]研究顯示，腦梗死組TBIL及IBIL水平明顯低于對(duì)照組，與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果保持一致，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死組男性患者膽紅素水平明顯低于對(duì)照組男性，在女性患者中未發(fā)現(xiàn)，兩性之間上述差異可能由生活方式的不同導(dǎo)致。于巖等[40]研究進(jìn)一步支持了上述結(jié)果，對(duì)于血清膽紅素水平較低的男性患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提早預(yù)防腦梗死的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

膽紅素的抗氧化、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗細(xì)胞增生等特性，使其成為反映體內(nèi)氧化應(yīng)激程度，預(yù)測(cè)缺血性腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和反映急性期的嚴(yán)重程度的良好標(biāo)志物，本文首次討論了膽紅素水平與腦卒中后抑郁和性別的關(guān)系，為探討膽紅素與腦梗死的關(guān)系提供了新的研究方向。但上述研究也有局限性，局限于缺血性腦梗死一種卒中類(lèi)型，可進(jìn)一步擴(kuò)大目前的研究范圍，探討腦出血、腦外傷等病理狀態(tài)下膽紅素的潛在機(jī)制。