王 威 趙 典 唐 偉

1)大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院，遼寧 大連 116001 2)阜新市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 阜新 123000 3)大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連 116021

一直以來空氣污染都被認(rèn)為與呼吸系統(tǒng)[1]、心血管、生殖[2]、糖尿病[3]等疾病相關(guān) 。近期研究表明，空氣污染與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，空氣污染物中的顆?？梢缘竭_(dá)腦部，引起一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病和腦血管病?？諝馕廴疚锍煞謴?fù)雜，化學(xué)和物理特性多樣。本文對空氣污染物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用成分進(jìn)行綜述，分析空氣污染物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響的各種病理變化。

1 空氣污染的定義

所謂 “空氣污染 ”是指空氣中含有一種或多種污染物，其存在的量、性質(zhì)及時間給人類、植物及動物的生命帶來傷害，有一定財物損害或干擾舒適的生活環(huán)境，給人們的正常生活造成諸多不便[4]?？諝馕廴疚镔|(zhì)是顆粒物(ambient air particulate matter，PM)、氣體(如地表臭氧、一氧化碳、硫氧化物、氮氧化物等)和金屬(如釩、鎳和錳)的混合體[5]。

空氣污染是通過多種途徑對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，可引起神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元死亡、凋亡等[6]，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，如阿爾茨海默病、帕金森病、運(yùn)動神經(jīng)元病[7]。在空氣污染物質(zhì)成分中，顆粒物和臭氧對人體健康危害最大。

PM與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病最為緊密，其以固體顆粒物和液態(tài)微滴混合物的形式存在。PM中直徑2.5～10 μm稱為粗糙顆粒，直徑<2.5 μm稱為顆粒物，而直徑<0.1 μm稱為微塵(納米顆粒)。不論P(yáng)M是隨風(fēng)漂浮的顆粒還是微塵都對人類生理造成影響。我們常提到的PM 2.5是指大氣中直徑≤2.5 μm的顆粒物，也稱可入肺顆粒。PM 2.5粒徑小，富含大量的有毒、有害物質(zhì)，且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠(yuǎn)，因而對人體健康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響更大[8-10]。

2 微塵和顆粒物

微塵和顆粒物是空氣污染中最常見的組成部分，其能夠穿過肺部組織到達(dá)毛細(xì)血管和循環(huán)細(xì)胞(如紅細(xì)胞)[11]。實(shí)驗(yàn)表明，嚙齒類動物通過呼吸道或鼻腔吸入的微塵會被運(yùn)輸?shù)饺硌h(huán)系統(tǒng)和大腦[12]。通常認(rèn)為鼻腔是呼吸路徑入侵的主要來源，吸入的微塵通過鼻腔到達(dá)三叉神經(jīng)、腦干和海馬[13]。最近在嚴(yán)重污染地區(qū)的調(diào)查對象身上，其大腦中發(fā)現(xiàn)納米顆粒物物質(zhì)存在。特別是在人類的嗅球旁神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)有微塵物質(zhì)，在額葉與三叉神經(jīng)節(jié)毛細(xì)管的管腔內(nèi)紅細(xì)胞中同樣也發(fā)現(xiàn)了的直徑<0.1 μm的納米顆粒[14]。 PM可聚集在嗅球和三叉神經(jīng)通路毛細(xì)血管上，通過嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)的軸突到達(dá)大腦，激活大腦的促炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)鏈，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[15-18]。 上述研究結(jié)果均表明空氣污染的顆粒物可以進(jìn)入大腦深部組織。微塵進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其毒性與微塵的物理和化學(xué)組成特性有關(guān)。PM2.5具有粒徑小、表面積相對大特點(diǎn)，更易攜帶空氣中的有毒重金屬，如錳、鎳和釩、酸性氧化物、有機(jī)污染物、細(xì)菌和病毒等[19]，這也就解釋了為什么微塵可以通過肺部屏障和血腦屏障，以及為什么在神經(jīng)元和紅細(xì)胞中能夠發(fā)現(xiàn)PM[20-22]。

另一種理論認(rèn)為，微塵通過電荷和蛋白質(zhì)總量的積累[23]，刺激大腦的內(nèi)部免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎性因子。模式識別受體可以在大腦的免疫細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中存在，并且可以識別病原體相關(guān)分子。實(shí)驗(yàn)表明，處于微塵環(huán)境中大鼠嗅球可產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1(IL1-β)、腫瘤壞死因子(TNFα)和干擾素-γ(IFN-γ)，促使神經(jīng)炎性斑塊(NP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFP)形成，這也是阿爾茨海默病(AD)主要的病理過程[24]。 呼吸道上皮炎癥反應(yīng)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對PM的炎癥反應(yīng)與微塵物質(zhì)的物理化學(xué)屬性，如表面電荷有關(guān)[25]。在體外的高濃度微塵可活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，提高促炎性細(xì)胞因子的mRNA的表達(dá)[26]。

空氣污染嚴(yán)重的城市居民比在低空氣污染的居民在額葉皮層和海馬有更多的神經(jīng)元環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)同工酶 COX2的表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中有更多β-淀粉樣蛋白(Aβ)片斷Aβ1-42的沉積，在嗅球中也觀察到COX2表達(dá)增加和Aβ1-42的積累，表明暴露于嚴(yán)重的空氣污染與大腦炎癥各Aβ1-42積累相關(guān)，這兩個原因?qū)е碌纳窠?jīng)功能障礙，早于神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，是阿爾茨海默病的標(biāo)志[27]。

空氣污染物的組成顆粒在其表面有幾種有毒復(fù)合物存在(如多環(huán)芳烴)，其根據(jù)PM的來源、樣本收集的地理位置和季節(jié)的不同而有所不同。納米顆粒物曾被建議用作提高藥物到達(dá)中樞神經(jīng)效率的理想方法[28]，空氣污染物中的納米顆粒物也有可能把各種環(huán)境毒素帶入到大腦。此外，一些吸入的復(fù)合物是可溶的，并且有可能成為獨(dú)立于顆粒外的有毒刺激物進(jìn)入大腦，進(jìn)入肺部的柴油排放顆粒(DEP)毒性和碳顆粒外部的可吸入化學(xué)物質(zhì)(如金屬和脂多糖)聯(lián)系在一起進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[29]。

3 臭氧

臭氧是光化學(xué)煙霧的主要成分，是可溶性氣體，來源有很多，包括汽車尾氣排放。盡管臭氧沒有放射性，是活性氧和強(qiáng)大的氧化劑，但一旦到達(dá)肺部，臭氧就會與蛋白質(zhì)和油脂相互作用，從而產(chǎn)生修飾蛋白/脂質(zhì)、碳/氧為中心的自由基和毒性化合物[30-33]，如臭氧和油脂相互作用后產(chǎn)生臭氧化物和細(xì)胞毒性醛等副產(chǎn)品，是臭氧的肺外作用[34]。

臭氧可激活肺巨噬細(xì)胞，聚集嗜中性粒細(xì)胞到肺部，與氧化應(yīng)激、呼吸道炎癥和肺部免疫系統(tǒng)功能障礙等有關(guān)聯(lián)[35]。因此，長期接觸一定濃度的臭氧還易于繼發(fā)上呼吸道感染與心肌損害[36-39]。

臭氧也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響有關(guān)。臭氧濃度過高時產(chǎn)生的一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)R濃度也較高，包括O2-、H2O2及HO2·、·OH等自由基，自由基能夠到達(dá)大腦，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的損傷[4]。最新的動物實(shí)驗(yàn)表明，由急性或慢性臭氧接觸所引發(fā)的氧化應(yīng)激會導(dǎo)致大腦脂質(zhì)過氧化作用、黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元死亡、神經(jīng)元形態(tài)損傷[40]、運(yùn)動缺陷和記憶力衰退，這也是阿爾茨海默病、帕金森病主要病理變化。此外，未出生大鼠的臭氧吸入會改變其成年后的神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)[41]，提示對中樞神經(jīng)發(fā)育有一定影響。因此，空氣污染對年齡小的人或動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性損傷更明顯，這些將會影響其一生[42-44]。此外臭氧還損傷腦血管，如成年大鼠的吸入臭氧會引發(fā)大腦細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加了接近毛細(xì)血管壁的星形膠質(zhì)細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6(IL-6)和TNF-α的表達(dá)。另外，吸入臭氧大鼠可上調(diào)大腦的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，被認(rèn)為是一種代償和有益的反應(yīng)[45]?？傊絹碓蕉嗟淖C據(jù)顯示，臭氧可引起神經(jīng)性炎癥、大腦脂質(zhì)過氧化作用、神經(jīng)元損傷、記憶力衰退和運(yùn)動失調(diào)。

由于臭氧只在很短的半衰期內(nèi)保持活性，不可能完全到達(dá)大腦，至今尚未知曉臭氧引發(fā)中樞神經(jīng)疾病的從肺部到腦部的途徑。臭氧脂質(zhì)副產(chǎn)物、臭氧可溶性蛋白[46]可激活的血液中單核細(xì)胞和來自于肺促炎癥的細(xì)胞因子都會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響。動物臭氧實(shí)驗(yàn)表明，在接觸過臭氧的動物全身各臟器TNFα均有所升高，可引發(fā)大腦的脂質(zhì)過氧化作用，這也支持了外周反應(yīng)細(xì)胞因子會對大腦產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化作用。然而，動物研究也表明低濃度臭氧接觸不會導(dǎo)致全身炎癥[47]。臭氧療法對減輕人類和動物的疼痛產(chǎn)生了不同結(jié)果，表明臭氧接觸的濃度和時間長短可能決定其影響的大小[48]。因此，盡管臭氧神經(jīng)毒性是存在的，但機(jī)制還不完全清楚。

4 錳、鎳和釩

錳是城市空氣污染的組成成分，其濃度隨著地理位置、季節(jié)和來源而改變。急性錳輻射常見于職業(yè)病，且與多巴胺能神經(jīng)毒性和帕金森病癥狀有關(guān)[49]。工業(yè)活動是空氣中錳的一種來源，因鐵與金生產(chǎn)、鋼鐵制造和焦?fàn)t的排放而升高。此外，錳也來自于汽油的尾氣排放，尤其是當(dāng)汽油用錳類化合物作為抗爆劑的時候。錳通過直接的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，還能激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，從而加速神經(jīng)元的死亡[50]。最近，交通和環(huán)境空氣污染中所含錳被認(rèn)為會增加帕金森癥的風(fēng)險。處于更大強(qiáng)度污染環(huán)境下的狗則出現(xiàn)腦萎縮，病理表現(xiàn)為神經(jīng)退行性變、大腦局部區(qū)域的金屬堆積(鎳和釩)，其中不同部位金屬含量有一定差異，嗅覺黏膜>嗅球>額皮質(zhì)[51]。

5 結(jié)語

空氣污染是多方面的環(huán)境毒素，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害所引發(fā)的負(fù)性健康效應(yīng)是多方面的，不容忽視，并且通過多種途徑傷害中樞神經(jīng)系統(tǒng)?？諝馕廴镜慕M成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用有待進(jìn)一步深入研究，還需進(jìn)一步采集大樣本的臨床流行病學(xué)資料，收集細(xì)胞毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究方面的數(shù)據(jù)，為深入研究的空氣污染中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病性奠定基礎(chǔ)。