陳 銳 徐浩文

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)介入科，河南 鄭州 450052

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一種以頸內(nèi)動脈末端或大腦前動脈、大腦中動脈起始段進(jìn)行性狹窄直至閉塞，顱底異常血管網(wǎng)形成為特征的慢性腦血管疾病，病變通常累及雙側(cè)[1-4]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示煙霧病患者遍布全球，但亞洲地區(qū)患者較多，尤其多發(fā)于韓國、日本、中國等東亞地區(qū)[5-8]，一般女性患者多于男性，男女性別比例約1∶2，其發(fā)病年齡有兩個高峰，主要集中在5歲左右的兒童和40歲左右的中年人[9]。煙霧病患者的臨床癥狀主要有腦缺血、腦出血及癲癇等。兒童患者最常見的臨床癥狀是腦缺血[10]，成年患者中約50%以上會出現(xiàn)顱內(nèi)出血癥狀，主要原因是代償?shù)臒熿F狀血管或其合并的微小動脈瘤破裂出血[11-12]。煙霧病患者的神經(jīng)功能障礙與腦缺血或顱內(nèi)出血部位等相關(guān)[13]。

影像學(xué)檢查是目前診斷煙霧病的主要方法，其中數(shù)字減影血管造影術(shù)是最準(zhǔn)確、可靠的診斷方法，但該檢查為一種有創(chuàng)檢查，有時可能出現(xiàn)并發(fā)癥，且其只能反映顱內(nèi)動脈血管腔的狹窄而不能反映顱內(nèi)動脈血管壁的病理變化。近年來，高分辨磁共振技術(shù)已經(jīng)得到飛快發(fā)展，其是一種非侵入性的先進(jìn)成像技術(shù)，已成為傳統(tǒng)成像技術(shù)的有用輔助工具[14-15]。既往研究顯示，高分辨磁共振技術(shù)已經(jīng)成熟應(yīng)用于頸外動脈粥樣硬化斑塊的分析中，而且取得病理學(xué)結(jié)果的對照證實[16-18]。本文對高分辨磁共振成像技術(shù)在煙霧病中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述，了解煙霧病在高分辨磁共振影像學(xué)表現(xiàn)上的新發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診斷及治療。

1 高分辨磁共振成像技術(shù)

高分辨磁共振技術(shù)采用3.0T高場強(qiáng)磁共振掃描設(shè)備及多通道頭部線圈，顯著提高了圖像空間分辨率和信噪比，提高了圖像質(zhì)量[19]。高分辨磁共振的顱內(nèi)血管壁成像已達(dá)到<1 mm的分辨率(0.2～0.9 mm)。高分辨磁共振血管壁成像由快速自旋回波或黑血技術(shù)的T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、質(zhì)子密度像(PdWI)、對比增強(qiáng)T1加權(quán)像等序列構(gòu)成，靜脈注入造影劑后對比分析血管壁的強(qiáng)化程度，在顱內(nèi)動脈血管壁的研究中起到至關(guān)重要的作用[20]。不同的磁共振序列作用不同，T1加權(quán)像和T2加權(quán)像在分析及識別血管壁斑塊內(nèi)性質(zhì)方面更具優(yōu)勢，常用于分析病因；而PdWI的信噪比高，使管壁和管腔形成很高的對比，可以用于測量斑塊相關(guān)指標(biāo)，更適合進(jìn)行量化分析。

高分辨磁共振包括2D和3D成像，2D掃描序列一般用于掃描一段較平直的顱內(nèi)動脈，如大腦中動脈、基底動脈等，其能夠垂直于病變血管方向成像并掃描多個層面，而3D掃描序列可廣泛掃描顱內(nèi)血管，并且可以根據(jù)臨床需要重建出感興趣血管的冠狀位、矢狀位及軸位等圖像[21]。對煙霧病患者進(jìn)行高分辨磁共振血管壁成像時，一般選取主要病變血管為感興趣血管，如雙側(cè)大腦中動脈，但因大腦中動脈在顱內(nèi)位置較深，3D成像技術(shù)提供的圖像質(zhì)量一般，所以常選用2D成像提供更高質(zhì)量的圖像。

2 煙霧病的病理和血管重構(gòu)

煙霧病受累動脈壁的基本病理改變?yōu)檠軆?nèi)膜纖維細(xì)胞性增厚，管腔狹窄，甚至閉塞，內(nèi)彈力層高度屈曲、蛇行、斷裂；中膜平滑肌層萎縮變?。煌饽じ淖儾幻黠@[22-24]。大腦中動脈的血管壁由內(nèi)膜，中膜和外膜構(gòu)成。煙霧病血管內(nèi)膜增厚主要是平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積。MASUDA等[25]研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病增厚的動脈內(nèi)膜主要由平滑肌細(xì)胞組成，其表層有巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞散在分布，偶爾和纖維蛋白血栓形成相關(guān)，平滑肌細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)陽性，并認(rèn)為炎癥因素在動脈內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞增殖中起作用。煙霧病動脈中膜變薄可能與平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、空泡變性、細(xì)胞凋亡等有關(guān)。TAKEKAWA等[26]通過煙霧病患者的尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者的大腦中動脈的中膜層中平滑肌細(xì)胞的含量較正常人少。HOUKIN等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在煙霧病動脈中膜平滑肌中存在凋亡過程，而內(nèi)膜的平滑肌則不存在凋亡過程。

動脈有兩種重構(gòu)(Glagov現(xiàn)象)形式：一種重構(gòu)指數(shù)>1.05，稱之為正性重構(gòu)(positive remodeling，PR)，另一種重構(gòu)指數(shù)<0.95，稱為負(fù)性重構(gòu)(negative remodeling，NR)，其重構(gòu)指數(shù)是指狹窄部分血管的管腔面積除以臨近正常血管的管腔面積[28-29]。近年來對大腦中動脈粥樣硬化性狹窄患者的高分辨磁共振研究發(fā)現(xiàn)，癥狀性患者的大腦中動脈多為正性重構(gòu)，而無癥狀患者的大腦中動脈更多見負(fù)性重構(gòu)，可能與正性重構(gòu)患者的斑塊不穩(wěn)定、易脫落有關(guān)[30-32]。KAKU等[33]利用三維穩(wěn)態(tài)進(jìn)動結(jié)構(gòu)相干序列MRI測量煙霧病和顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的大腦中動脈血管外徑，結(jié)果顯示煙霧病患者的血管外徑明顯小于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者(煙霧病1.61～2.01 mm，動脈粥樣硬化3.03～3.31 mm)。因此，煙霧病患者的大腦中動脈血管外徑較正常人明顯縮小，根據(jù)重構(gòu)指數(shù)的公式可以推斷出煙霧病患者的血管重構(gòu)指數(shù)應(yīng)<0.95，為負(fù)性重構(gòu)。

3 煙霧病的高分辨磁共振表現(xiàn)

AOKI等[34]認(rèn)為，與放射性動脈炎患者相比，煙霧病患者未觀察到頸內(nèi)動脈末端管壁增強(qiáng)后延遲期的強(qiáng)化。RYOO等[35]研究表明，無論癥狀或分期如何，煙霧病高分辨磁共振血管壁成像的特點是大腦中動脈管壁縮小，雙側(cè)頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)端和大腦中動脈顯示為向心性均勻強(qiáng)化，并認(rèn)為這種強(qiáng)化與煙霧病動脈內(nèi)膜的病理性肥厚相關(guān)。KIM等[36]分別對煙霧病患者和顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者的大腦中動脈血管壁進(jìn)行了高分辨磁共振研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者相比，煙霧病患者的管壁呈均勻向心性縮窄，無強(qiáng)化，且伴豐富的側(cè)支循環(huán)血管腔。也有研究[37]顯示，煙霧病最常見的是無增強(qiáng)后延遲期管壁強(qiáng)化和偏心性的管壁增厚，但當(dāng)在煙霧病中觀察到管壁增強(qiáng)(13%)時，其表現(xiàn)為向心性均勻強(qiáng)化。煙霧病的高分辨磁共振表現(xiàn)有如此大差異的原因在很大程度上仍然是未知的。有人提出了這種混合結(jié)果的可能解釋，如亞洲人與非亞裔人群的不同遺傳背景以及病理生理機(jī)制。其他可能性包括不同的選擇標(biāo)準(zhǔn)，成像方案，以及觀察者之間的差異等。但這顯然仍然需要進(jìn)一步的研究來進(jìn)一步明確。

4 煙霧病顱內(nèi)血管壁增強(qiáng)的病理機(jī)制

煙霧病顱內(nèi)血管壁增強(qiáng)的病理生理機(jī)制仍然模糊不清。以前的研究表明[38-39]，顱內(nèi)血管壁增強(qiáng)反映了疾病活動。有關(guān)顱內(nèi)動脈瘤的高分辨磁共振研究中表明[40]，顱內(nèi)動脈瘤壁的強(qiáng)化程度與動脈瘤的狀態(tài)有關(guān)，在不穩(wěn)定(破裂、癥狀或經(jīng)歷形態(tài)學(xué)改變)的顱內(nèi)動脈瘤中更容易發(fā)現(xiàn)周圍動脈瘤壁的強(qiáng)化，而在穩(wěn)定(偶發(fā)性和非動態(tài))動脈瘤中瘤壁的強(qiáng)化較少見。動脈粥樣硬化病變的對比度增強(qiáng)多發(fā)生于血管壁廣泛或局灶性炎癥的情況下[41]，這可能反映了巨噬細(xì)胞浸潤和新生血管的增加[42]。也有研究證實，高分辨磁共振成像中的血管壁強(qiáng)化與炎癥細(xì)胞侵襲，新血管形成和血管滋養(yǎng)管的存在有關(guān)。當(dāng)沒有炎癥的組織學(xué)跡象時，不會發(fā)生強(qiáng)化[43]。此外，在顱外血管中，炎癥狀態(tài)被認(rèn)為與同心、周壁增厚和病理證實有關(guān)[34]。因此，增強(qiáng)程度被認(rèn)為與炎癥活動水平密切相關(guān)[44]，可能是由于新血管形成和內(nèi)皮通透性增加所致[45]。

煙霧病患者的病理改變中包括動脈壁彈性內(nèi)膜纖維性增厚，內(nèi)膜纖維性增厚的原因是內(nèi)膜增生。來自平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的增殖導(dǎo)致內(nèi)膜增生，內(nèi)膜的增生和其后形成的血管內(nèi)血栓可能導(dǎo)致血管閉塞進(jìn)而引起缺血癥狀[46]。CHMELOVA等[23]發(fā)現(xiàn)，受煙霧病影響的動脈內(nèi)皮中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和VEGF受體高于正常人，而VEGF和VEGF受體可能是血管生成的調(diào)節(jié)因子，其中包括煙霧病異常血管網(wǎng)的形成，表明煙霧病患者的血管壁中存在活躍的血管生成過程。因此，煙霧病患者血管壁的增強(qiáng)可能反映了新生血管的增殖過程或病變的活動過程。

5 高分辨的強(qiáng)化級別與急性缺血性梗死的關(guān)系

既往研究認(rèn)為，顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的對比增強(qiáng)與近期缺血事件的可能性有關(guān)[47]，可作為其穩(wěn)定性的標(biāo)志。也有研究表明，在缺血性腦卒中后4周內(nèi)觀察到供血區(qū)域的血管動脈粥樣硬化斑塊的強(qiáng)化，且強(qiáng)化的程度與缺血性腦卒中和血管壁影像學(xué)評估之間的時間密切相關(guān)[48]。類比顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者的研究結(jié)果，WANG等報道[49]，煙霧樣血管病患者顱內(nèi)血管壁的明顯強(qiáng)化與其急性缺血性梗死獨立相關(guān)，且認(rèn)為其顱內(nèi)血管壁強(qiáng)化的程度可以提供額外的信息來預(yù)測煙霧樣血管病患者的缺血性腦卒中風(fēng)險。MURAOKA等[50]認(rèn)為煙霧樣血管病變患者的動脈血管壁有無強(qiáng)化與顱內(nèi)動脈狹窄的進(jìn)展密切相關(guān)，顱內(nèi)血管壁的明顯強(qiáng)化與顱內(nèi)動脈狹窄進(jìn)展相關(guān)，缺乏強(qiáng)化與顱內(nèi)動脈狹窄的穩(wěn)定性相關(guān)。煙霧病繼發(fā)急性梗死患者的血管壁增強(qiáng)病灶數(shù)幾乎是無梗死患者的2倍。此外，有癥狀患者血管壁的增強(qiáng)也更明顯，所以煙霧病患者顱內(nèi)血管壁的明顯強(qiáng)化與其缺血性腦卒中有關(guān)，且與顱內(nèi)動脈狹窄的進(jìn)展有關(guān)。

6 局限性

關(guān)于煙霧病的高分辨磁共振研究仍存在許多局限性。首先，高分辨成像技術(shù)本質(zhì)上是“黑血”技術(shù)[51]，其依賴于流動空隙的存在以在血管腔和血管之間產(chǎn)生對比。如果血流速度緩慢就可導(dǎo)致流動空隙的損失，更重要的是，可使血管壁易出現(xiàn)增強(qiáng)，這就有可能產(chǎn)生假陽性異常。其次，有關(guān)血管壁成像評估的大多數(shù)現(xiàn)有文獻(xiàn)來自顱外動脈，而顱內(nèi)血管的病理研究從活體患者獲取動脈標(biāo)本非常困難。最后，煙霧病本身就是一種動態(tài)變化的疾病，而高分辨磁共振正是一種可以隨訪顱內(nèi)血管壁結(jié)構(gòu)變化的有效檢查方法，但由于高分辨磁共振價格較高且檢查所用時間長，患者隨訪時多不愿配合檢查，故關(guān)于煙霧病患者的高分辨磁共振的隨訪研究較少。

7 結(jié)論

煙霧病的高分辨磁共振表現(xiàn)為煙霧病更深入的研究提供了極大幫助。近年來，高分辨磁共振技術(shù)已經(jīng)足夠成熟，可以在臨床上成功實施，并且已經(jīng)成為常規(guī)顱內(nèi)血管成像的有用輔助工具，其在疾病發(fā)生發(fā)展過程中提供新信息的能力極大程度上提高了鑒別診斷腦血管疾病的能力，在臨床上具有重要意義。盡管高分辨磁共振技術(shù)的應(yīng)用仍處于起步階段，但它具有很大的未來研究潛力，并且可以將其應(yīng)用范圍擴(kuò)展到更廣泛的區(qū)域。