賈美巖，郭珍妮，馬紅印綜述，楊 弋審校

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(cerebral autoregulation，CA)是大腦的一種內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，它能在動(dòng)脈血壓或腦灌注壓在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)保證相對(duì)穩(wěn)定的腦血流(cerebral blood flow，CBF)[1]。CA是一種快速調(diào)節(jié)機(jī)制，通過(guò)調(diào)節(jié)腦血管阻力，補(bǔ)償腦灌注壓力的波動(dòng)，維持相對(duì)穩(wěn)定的腦血流[2，3]。CA分為動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)和靜態(tài)調(diào)節(jié)兩部分。動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(dynamic cerebral autoregulation，dCA)是血壓變化的幾秒鐘內(nèi)腦血管系統(tǒng)的反應(yīng)。靜態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(static cerebral autoregulation，sCA)是血壓變化后的數(shù)分鐘至幾小時(shí)內(nèi)腦血管系統(tǒng)的反應(yīng)。腦血管阻力主要由小動(dòng)脈直徑?jīng)Q定。為了維持正常神經(jīng)功能，所需的CBF約為50 ml/(100 g·min)，腦血管阻力可根據(jù)腦灌注壓力的變化(即腦血管壓力的變化)進(jìn)行調(diào)整，灌注壓增加時(shí)動(dòng)脈收縮增加，灌注壓減少時(shí)動(dòng)脈擴(kuò)張減少，這種自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制可以在平均動(dòng)脈壓50～170 mmHg之間保持CBF基本恒定[2]。CA系通過(guò)肌源性、神經(jīng)源性、代謝和內(nèi)皮等復(fù)雜的機(jī)制相互作用調(diào)控[4]。急性缺血性卒中的發(fā)生與腦血管功能有著密切的聯(lián)系。但是，缺血性腦卒中患者CA受損的病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分清楚。目前認(rèn)為組織乳酸酸中毒可導(dǎo)致梗死核心及周圍血管麻痹，抑制正常的CA功能。缺血性卒中發(fā)生的1 h內(nèi)會(huì)出現(xiàn)缺血半暗帶，在病程早期，此區(qū)域在梗死灶內(nèi)逐漸成為低血流量的缺血區(qū)，周圍被組織學(xué)上靜息血流正常的梗死周圍組織包圍。經(jīng)動(dòng)物模型證實(shí)在卒中后的24 h內(nèi)，梗死周圍組織CA受損[5]。經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)作為一種實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)的測(cè)量腦血流速度的技術(shù)，為評(píng)估CBF對(duì)各種刺激的動(dòng)態(tài)變化提供了便利。近年來(lái)，先后有報(bào)道指出CA與多種腦血管疾病相關(guān)，且CA的變化與疾病的嚴(yán)重程度、病程和預(yù)后密切相關(guān)。CA受損往往預(yù)示著預(yù)后較差。當(dāng)CA受損時(shí)，由于血壓過(guò)高或過(guò)低而導(dǎo)致腦部過(guò)灌注或低灌注，進(jìn)而增加對(duì)腦組織的損傷。了解CA與缺血性腦卒中的關(guān)系，可能對(duì)患者治療過(guò)程中個(gè)體化的臨床決策有所幫助。本文主要就缺血性腦卒中的CA相關(guān)進(jìn)展做一綜述，旨在探討CA在缺血性腦卒中中的改變及其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 缺血性腦卒中病程中CA的變化

有報(bào)道指出，CA隨著急性缺血性卒中病程的變化而變化。Kwan 等[6]納入10例前循環(huán)梗死患者，在發(fā)病1 w內(nèi)、6 w和3 m監(jiān)測(cè)患者dCA，發(fā)現(xiàn)患者dCA受損，且dCA受損持續(xù)至3 m，并發(fā)現(xiàn)隨著病程進(jìn)展，dCA逐漸好轉(zhuǎn)。Reinhard 等[7]納入40例前循環(huán)梗死患者，并與健康對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病22±11 h dCA未見(jiàn)明顯受損，但發(fā)病134±25 h dCA受損。Petersen等[8]納入了28例急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)在發(fā)病1.3±0.5 d、4.1±1 d患側(cè)半球dCA受損，到發(fā)病9.75±2.2 d時(shí)監(jiān)測(cè)dCA患側(cè)半球與健側(cè)半球未見(jiàn)明顯差異，且與健康對(duì)照組比較未見(jiàn)明顯差異；該研究指出在大動(dòng)脈受累的缺血性卒中后的1 w，患側(cè)半球dCA受損，到2 w恢復(fù)正常，健側(cè)半球dCA未見(jiàn)明顯變化。Ma等[9]納入了67例急性缺血性卒中患者，監(jiān)測(cè)發(fā)病1～3 d與7～10 d的dCA，發(fā)現(xiàn)兩次測(cè)量的dCA較正常對(duì)照組均受損，且兩次測(cè)量未見(jiàn)明顯差異。該研究得出急性缺血性卒中患者急性期及亞急性期雙側(cè)大腦dCA受損。Dawson等[10]納入54例缺血性卒中患者，在卒中后96 h內(nèi)及7～14 d監(jiān)測(cè)dCA及sCA。發(fā)現(xiàn)dCA在卒中患者96 h及7～14 d較對(duì)照組受損，兩次監(jiān)測(cè)未見(jiàn)dCA改善。

以上研究都指出在缺血性卒中急性期dCA受損。但是在dCA隨卒中病程的變化方面仍有爭(zhēng)議。Reinhard 等[7，11]的研究指出在急性缺血性腦卒中發(fā)病5 d內(nèi)dCA受損有加重趨勢(shì)。而Kwan 等[6]指出病程1 w～3 m，dCA逐漸好轉(zhuǎn)。Petersen等[8]指出發(fā)病9.75±2.2 d dCA恢復(fù)正常。Ma等[9]及Dawson等[10]研究提示急性缺血性腦卒中發(fā)病14 d內(nèi)dCA未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。得出不同結(jié)果的原因：一方面上述研究的樣本量可能偏少，另一方面除Kwan 等[6]上述研究都未對(duì)發(fā)病14 d以后的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析，并未對(duì)患者進(jìn)行卒中分型后對(duì)其dCA進(jìn)行比較。dCA與腦血管功能、側(cè)支循環(huán)是否建立等密切相關(guān)，不同的卒中分型病因不同，對(duì)腦血管功能的影響程度不同，對(duì)dCA的影響也有差異。

2 卒中的分型和梗死體積與dCA的關(guān)系

Ma等[9]納入了67例急性缺血性卒中患者，監(jiān)測(cè)發(fā)病1～3 d與7～10 d的dCA，指出大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患側(cè)半球dCA受損，在發(fā)病7～10 d大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患側(cè)半球dCA未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至有損傷加重的傾向。小動(dòng)脈閉塞型腦梗死在發(fā)病7～10 d dCA仍受損。而不明原因型腦梗死發(fā)病7～10 d dCA明顯好轉(zhuǎn)。Xiong等[12]納入60例急性缺血性卒中患者，其中大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死30例，小動(dòng)脈閉塞型腦梗死13例，同時(shí)患有大動(dòng)脈粥樣硬化和小動(dòng)脈閉塞患者17例。發(fā)現(xiàn)缺血性卒中急性期大動(dòng)脈粥樣硬化組同側(cè)及對(duì)側(cè)dCA受損，同時(shí)存在腦小血管病可加重dCA損害。Saeed等[13]納入22例急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)相較于皮質(zhì)下腦梗死，皮質(zhì)型缺血性腦梗死dCA受損更加明顯。在梗死后1 d內(nèi)，dCA受損逐漸波及對(duì)側(cè)半球，并且與較差的臨床預(yù)后相關(guān)。Reinhard等[7]的研究指出dCA在輕型前循環(huán)卒中組早期未見(jiàn)明顯異常，亞急性期可出現(xiàn)輕微的自調(diào)節(jié)障礙，并且患側(cè)半球受損明顯。其中除1例患者外，其余患者臨床預(yù)后良好。Castro 等[14]納入了30例大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者，并在發(fā)病6 h內(nèi)監(jiān)測(cè)患者的dCA，評(píng)估患者dCA、腦梗死面積及預(yù)后之間的關(guān)系，指出發(fā)病6 h內(nèi)dCA正常的患者相比發(fā)病6 h內(nèi)dCA受損患者梗死體積明顯更小。Reinhard等[15]納入45例大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)dCA受損越明顯，梗死面積越大。在梗死后1 d內(nèi)，dCA受損逐漸波及對(duì)側(cè)半球，并且與較差的臨床預(yù)后相關(guān)，且研究發(fā)現(xiàn)腦組織缺血再灌注后dCA出現(xiàn)再次下降。Guo等[16]納入41例單側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)急性缺血性腦卒中患者，其中大動(dòng)脈粥樣硬化15例，小動(dòng)脈閉塞26例。發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈粥樣硬化組患側(cè)dCA受損，小動(dòng)脈閉塞組雙側(cè)半球dCA受損。Immink 等[17]發(fā)現(xiàn)在前循環(huán)供血區(qū)的嚴(yán)重梗死中，受累半球的dCA受損，在雙側(cè)半球多發(fā)腔隙性腦梗死中，雙側(cè)半球dCA受損，這一發(fā)現(xiàn)與腔隙性腦梗死患者雙側(cè)腦小血管閉塞假說(shuō)一致。Panerai等[18]納入11例急性缺血性卒中患者，用TCD及核磁共振灌注成像對(duì)dCA進(jìn)行評(píng)估。無(wú)論是通過(guò)TCD還是核磁共振灌注成像評(píng)估，dCA在患側(cè)半球和對(duì)側(cè)半球之間無(wú)差異。與健康對(duì)照組相比，急性缺血性腦卒中患者dCA受損。Gierthmuhlen等[19]納入17例典型的Wallenberg綜合征患者，并采用皮膚劃痕實(shí)驗(yàn)確定中樞交感神經(jīng)受損腦梗死患者，發(fā)現(xiàn)其全腦dCA受損。

以上文獻(xiàn)我們可以得出結(jié)論，梗死面積越大dCA損傷越嚴(yán)重，這可能與累及腦血管的面積以及缺血再灌注損傷相關(guān)，再灌注的過(guò)程可產(chǎn)生炎癥性血管毒性物質(zhì)、血管調(diào)節(jié)障礙、水腫和進(jìn)一步缺血，從而引起dCA受損。而且當(dāng)梗死區(qū)域影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，由于影響了交感神經(jīng)對(duì)腦血管舒縮功能的支配，dCA受損有可能加重。小動(dòng)脈閉塞型腦卒中的病理特點(diǎn)是腦小血管粥樣硬化及各種危險(xiǎn)因素加重血管損傷。因此即使是患者雖然為單側(cè)腔隙性腦梗死，但雙側(cè)腦小血管功能受損，患者通常也存在雙側(cè)dCA受損。然而，對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中，得出的結(jié)論是不同的。一些研究表明，dCA受損在同側(cè)半球更為明顯，而另一些研究認(rèn)為存在雙側(cè)dCA損傷。大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中的責(zé)任血管為患側(cè)半球大動(dòng)脈，對(duì)患側(cè)半球的dCA可產(chǎn)生直接影響，然而一側(cè)大動(dòng)脈受損往往會(huì)對(duì)對(duì)側(cè)半球產(chǎn)生影響，一側(cè)半球的缺血會(huì)通過(guò)Wills環(huán)對(duì)側(cè)半球的循環(huán)系統(tǒng)代償，增加了健側(cè)半球的血流負(fù)擔(dān)。Wills環(huán)的完整性以及側(cè)支循環(huán)的代償情況將影響雙側(cè)腦組織的供血情況，進(jìn)而影響腦dCA。而且腦梗死發(fā)生后，腦組織代謝將受到影響，實(shí)驗(yàn)研究表明：大鼠腦MCA遠(yuǎn)端永久性閉塞可增強(qiáng)閉塞下游血管緊張素、5-羥色胺和內(nèi)皮素的對(duì)血管的收縮作用，從而影響全腦dCA功能。然而上述理論仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。

3 缺血性腦卒中預(yù)后與dCA的關(guān)系

有文獻(xiàn)指出dCA與臨床預(yù)后相關(guān)，在急性期dCA功能相對(duì)保留的患者，臨床預(yù)后更好。這可能與dCA功能完整減少了腦部過(guò)灌注引發(fā)出血轉(zhuǎn)化的幾率，并且減輕了腦水腫的嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。Salinet等[21]納入55例急性腦梗死患者，將腦梗死患者按NIHSS評(píng)分分為輕中重度，指出腦梗死病情越重者CA受損越重，CA在中重度梗死的受累半球中受損，并且與患者3 m后的預(yù)后相關(guān)，相對(duì)保留的CA預(yù)示著較好的預(yù)后。Saeed等[13]納入22例急性缺血性卒中患者，在梗死后1 d內(nèi)，dCA受損逐漸波及對(duì)側(cè)半球，并且與臨床預(yù)后較差相關(guān)。這可能與患側(cè)半球供血需要健側(cè)半球代償，而代償不足所致。Chi等[22]納入86例患者，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的患者dCA較預(yù)后良好患者受損明顯，預(yù)后良好患者dCA與對(duì)照組比較未見(jiàn)明顯差異，dCA在大動(dòng)脈粥樣硬化型梗死及小動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者中均受損，提示dCA可以預(yù)測(cè)腦梗死患者預(yù)后。Castro等[14]納入30例急性大腦中動(dòng)脈缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病6 h dCA正常的患者3 m自理可能性增加14倍。Atkins等[23]納入19例輕度缺血性卒中患者，17例短暫性腦缺血發(fā)作患者。在發(fā)病后36 h、96 h記錄心率，TCD測(cè)定腦血流速度，根據(jù)這些數(shù)據(jù)計(jì)算動(dòng)態(tài)自調(diào)節(jié)指數(shù)，結(jié)論認(rèn)為輕型卒中患者在基線時(shí)患側(cè)大腦半球dCA受損，短暫性腦缺血發(fā)作患者dCA未受影響。短暫性腦缺血發(fā)作患者無(wú)癥狀遺留，不存在缺血灶，也不存在明顯的腦血管損傷，因此對(duì)dCA影響甚微，腦血管功能的相對(duì)保留，提示較好的預(yù)后。而dCA受損越嚴(yán)重，意味著腦血管功能受損越重，提示較差的預(yù)后。

4 缺血性腦卒中急性期溶栓與dCA的關(guān)系

組織型纖維蛋白酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，tPA)為美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)證唯一急性期溶栓藥物，從理論上講，tPA溶栓通過(guò)有效的再通可能對(duì)dCA產(chǎn)生有益影響，從而使缺血核心最小化，并挽救dCA受到干擾的梗死周圍區(qū)域[24]。有研究指出N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體是將局部代謝與CBF耦合的關(guān)鍵因素，tPA可能通過(guò)增加NMDA受體的活性而對(duì)dCA產(chǎn)生不利影響，目前還不清楚致病的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路以及限制這種損傷的方法[25]。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)野生型tPA能夠結(jié)合低密度脂蛋白相關(guān)受體介導(dǎo)血管擴(kuò)張。Armstead 等[25]采用光血栓誘導(dǎo)設(shè)有封閉顱窗的豬發(fā)生腦卒中，微球測(cè)定CBF，ELISA測(cè)定腦脊液 cAMP和p38，發(fā)現(xiàn)卒中使CBF減少，低血壓時(shí)CBF進(jìn)一步降低，提示自身調(diào)節(jié)功能受損。但tPA-A296-299可通過(guò)依賴低密度脂蛋白相關(guān)受體的cAMP和p38升高，預(yù)防卒中后大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的損害。此外，Armstead 等[26]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出腦卒中后細(xì)胞因子IL-6升高導(dǎo)致dCA受損。而野生型tPA會(huì)升高IL-6的水平加重dCA受損，Reinhard等[11]納入16例接受重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)溶栓的大腦中動(dòng)脈梗死的急性腦梗死患者，其發(fā)病基線NIHSS評(píng)分為14±3分，監(jiān)測(cè)發(fā)病12～24 h、60±12 h、108±12 h雙側(cè)大腦dCA，并根據(jù)其預(yù)后分為預(yù)后良好組及預(yù)后較差組，對(duì)照組為71例健康成年人和11例輕度卒中未溶栓患者。發(fā)現(xiàn)溶栓成功的患者梗死灶相對(duì)較小，dCA未見(jiàn)明顯受損，而溶栓未成功的患者梗死面積相對(duì)較大，dCA受損明顯，而且健側(cè)半球dCA在發(fā)病5 d內(nèi)有受損加重趨勢(shì)。rtPA溶栓成功的輕型卒中dCA功能相對(duì)保留，說(shuō)明rtPA對(duì)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)無(wú)單獨(dú)有害作用，較差的dCA可能預(yù)示較差的預(yù)后。此后Ma等[9]納入了67例急性缺血性卒中患者，應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲聯(lián)合手指體積描記儀測(cè)量患者發(fā)病1～3 d和7～10 d的大腦中動(dòng)脈血流速度及動(dòng)脈血壓，利用傳遞函數(shù)分析得到dCA參數(shù)，得出急性缺血性卒中患者急性期及亞急性期雙側(cè)大腦dCA受損，在急性期接受rtPA溶栓的患者急性期dCA較好，本研究中大部分溶栓患者預(yù)后良好。綜上，rtPA同時(shí)存在對(duì)缺血性腦卒中急性期患者dCA功能的保護(hù)因素和不良因素，通過(guò)現(xiàn)有的臨床研究，沒(méi)有完全確定rtPA溶栓對(duì)dCA的影響，但還未發(fā)現(xiàn)rtPA會(huì)加重腦卒中急性期患者dCA損傷。

CA與缺血性卒中密切相關(guān)，其中還有一些存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，需要進(jìn)一步研究解決。隨著對(duì)CA及腦血管病研究的不斷深入，或許可以通過(guò)監(jiān)測(cè)缺血性卒中患者CA情況預(yù)測(cè)患者預(yù)后，甚至通過(guò)改善急性期CA從而改善患者的預(yù)后，為缺血性卒中提供新的治療靶點(diǎn)。