近年來，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)生率逐步提高。眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的共同發(fā)病機(jī)制，而血脂異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一。他汀類藥物作為調(diào)節(jié)血脂異常的常用藥物，其降低血漿低密度脂蛋白及膽固醇的效果顯著，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床心腦血管疾病的預(yù)防及治療中。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能有效降低冠心病的發(fā)生率和死亡率，他汀類藥物在臨床廣泛應(yīng)用，其安全性問題也應(yīng)得到廣泛關(guān)注?，F(xiàn)就匹伐他汀鈣片在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)不良反應(yīng)的2例病例報(bào)道如下。

1 資 料

病例[1] 病人，男，59歲，主因“皮膚感覺異常、皮膚觸痛6 d”，于2018年4月18日就診于門診。14 d前(4月4日)病人因高血壓、高脂血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化于我院門診復(fù)診治療，給予匹伐他汀鈣片(每次2 mg，每晚1次)降脂治療。用藥后2 d出現(xiàn)明顯皮膚感覺異常，以皮膚表面觸痛為主；服藥第5天后出現(xiàn)尿頻癥狀，4月10日查尿常規(guī)：潛血(BLD)+，尿白細(xì)胞+，尿沉渣細(xì)菌檢查(BACT)289.74 /μL，口服頭孢呋辛鈉(既往服用無不良反應(yīng))治療3 d癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。既往史：高血壓3年，血壓最高180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，現(xiàn)口服苯磺酸氨氯地平片(每次2.5 mg，每日1次)控制血壓，血壓控制可；高脂血癥4年，未規(guī)律服用降脂藥物，否認(rèn)糖尿病等其他慢性病史；否認(rèn)藥食物過敏史，吸煙史5年，每日3～4支，否認(rèn)飲酒史。

血生化檢測(cè)：總膽固醇(TC)4.97 mmol/L，三酰甘油(TG)0.96 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.06 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.30 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)26.4 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)22.7 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)33.0 U/L，血尿素(UREA)4.21 mmol/L，血肌酐(Cr)67.7 μmol/L，血尿酸(UA)314.3 μmol/L，肌酸激酶(CK)61.3 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)158.8U/L。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)6.24×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)58.7%，淋巴細(xì)胞百分比(LY%)26.9%。尿常規(guī)：潛血(+)，蛋白質(zhì)(PRO)±，白細(xì)胞(LEU)±，紅細(xì)胞(RBC)47.3 /μL，BACT2.00 /μL，白細(xì)胞/高倍(WBC/HPF)2.05HPF，紅細(xì)胞/高倍(RBC/HPF)8.51HPF。單纖維肌電圖檢查未見明顯異常，交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)檢測(cè)(SSR)提示潛伏期稍延長(zhǎng)，波幅輕度降低。診斷：周圍神經(jīng)病變，考慮可能與匹伐他汀鈣片相關(guān)。停用匹伐他汀鈣改為依折麥布(每次10 mg，每日1次)降脂治療。

5月2日門診復(fù)診，病人訴停用匹伐他汀鈣片1周內(nèi)尿頻較前減輕，皮膚觸痛較前明顯好轉(zhuǎn)，其后病人自行再次服用匹伐他汀鈣片，皮膚觸痛等癥狀再次出現(xiàn)，停藥后上述癥狀消失。囑病人停用匹伐他汀鈣片，繼續(xù)予依折麥布降脂治療。

6月27日門診復(fù)診，病人訴近2個(gè)月未再出現(xiàn)全身皮膚感覺異常、皮膚觸痛及尿頻等不適，且復(fù)查血脂數(shù)據(jù)基本達(dá)標(biāo)，尿常規(guī)未見明顯異常。其后隨訪病人3個(gè)月，未再出現(xiàn)上述不適癥狀。

病例[2] 病人，男，43歲，主因皮膚感覺異常、麻木觸痛8 d，于2018年7月31日就診于我院門診。13 d前(7月17日)病人因高血壓、冠心病、高脂血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化于我院門診復(fù)診治療，予匹伐他汀鈣片2 mg(每晚1次)降脂治療。服藥第5天后出現(xiàn)皮膚感覺異常、麻木觸痛。既往史：高血壓2年，血壓最高160/100 mmHg，現(xiàn)口服富馬酸比索洛爾片(5 mg，每日1次)、纈沙坦氨氯地平片(85 mg，每日1次)控制血壓，血壓控制可；冠心病病史1.5年，現(xiàn)口服阿司匹林腸溶片(100 mg，每日1次)抗血小板內(nèi)科治療；高脂血癥1.5年，現(xiàn)口服匹伐他汀鈣片(2 mg，每晚1次)調(diào)脂穩(wěn)斑；否認(rèn)其他慢性病史。否認(rèn)藥物、食物過敏史，吸煙史5年，每日4～5支；飲酒史20年，最多每日半斤白酒。

7月17日血生化檢查：TC 4.65 mmol/L，TG 2.75 mmol/L，HDL-C 0.89 mmol/L，LDL-C 2.57 mmol/L，ALT 27.5 U/L，AST 20.0 U/L，GGT 35.4 U/L，UREA 4.69 mmol/L，Cr 87.0 μmol/L，UA 385.6 μmol/L，CK 286.9 U/L，LDH 187.2 U/L。診斷：周圍神經(jīng)病變，考慮可能與匹伐他汀鈣片相關(guān)。停用匹伐他汀鈣片，3 d后上述癥狀減輕。其后病人自行再次服用匹伐他汀鈣片，出現(xiàn)皮膚麻木觸痛加重，后停用匹伐他汀鈣片改為依折麥布(10 mg，每日1次)降脂治療。

9月20日門診復(fù)診，病人訴皮膚感覺異常、麻木觸痛未再出現(xiàn)，復(fù)查血脂數(shù)據(jù)基本達(dá)標(biāo)。其后隨訪病人1個(gè)月，病人未出現(xiàn)上述不適癥狀。

2 討 論

本研究2例病人高脂血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化給予匹伐他汀鈣片(2 mg，每晚1次)治療，服藥后病例[1]、病例[2]分別于第2天和第5天出現(xiàn)皮膚感覺異常、皮膚觸痛、麻木等癥狀，停用匹伐他汀鈣后，病人上述癥狀均減輕，且再次服藥后均發(fā)生癥狀再次出現(xiàn)或加重。根據(jù)相關(guān)性評(píng)價(jià)的5方面內(nèi)容[1]，考慮2例病人很可能是使用匹伐他汀鈣片導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變。

他汀類藥物是一類組織選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，可對(duì)抗高膽固醇血癥和極低密度脂蛋白血癥所致的動(dòng)脈粥樣硬化[2]。同時(shí)相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還有許多不容忽視的非調(diào)脂作用，其中包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血小板功能、抑制血栓形成、抗氧化、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊等作用[3]。

標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物安全性評(píng)估較高[4]，但仍可出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用及其他臨床不良反應(yīng)，如肝損傷、橫紋肌溶解肌肉毒性、腎臟毒性及神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)[5]。

根據(jù)流行病學(xué)及病例研究，證實(shí)他汀類藥物的使用過程中存在發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)[6]。他汀類藥物引起周圍神經(jīng)病變的主要臨床表現(xiàn)[7]，包括肌無力、皮膚感覺異常、肌肉萎縮及震顫、病情嚴(yán)重者可影響日常生活。查體可見肌力下降，淺感覺及深淺反射減退或消失，肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)支配，可伴傳導(dǎo)速度的輕度異常。他汀類藥物引起周圍病變?nèi)狈εR床特異性，故對(duì)于正在服用他汀類藥物的病人，若出現(xiàn)肌無力、皮膚感覺異常等表現(xiàn)，且除外糖尿病、結(jié)締組織病及其他藥物中毒情況，應(yīng)高度懷疑為他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病變。

有文獻(xiàn)報(bào)道，與未使用他汀類藥物治療的病人相比，長(zhǎng)期服用他汀類藥物的病人發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床表現(xiàn)以感覺障礙為主[8]。有關(guān)他汀類造成的神經(jīng)毒性癥狀機(jī)制尚不明確，其發(fā)生機(jī)制可能與他汀類藥物抑制膽固醇合成有關(guān)[9]。他汀類藥物可以通過抑制膽固醇合成，降低細(xì)胞膜穩(wěn)定性，同時(shí)還可抑制甲羥戊酸和法尼醇等合成，使機(jī)體內(nèi)輔酶Q合成出現(xiàn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)軸索變性或神經(jīng)細(xì)胞凋亡。其中輔酶Q10是細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)合成過程中的重要組分[10]，具有較強(qiáng)的抗氧化及穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，維持鈣離子通道完整性，減少細(xì)胞損傷，并且可保證神經(jīng)傳遞及肌肉合成的完成性與健康態(tài)，若輔酶Q10的產(chǎn)生受到抑制，可導(dǎo)致病人神經(jīng)傳導(dǎo)及肌細(xì)胞完成性受到損傷，從而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)異常。

匹伐他汀鈣片是一種安全性較好的他汀類藥物[11]，有關(guān)匹伐他汀鈣片使用過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究2例病人在使用匹伐他汀鈣片后先后出現(xiàn)了皮膚感覺異常、麻木觸痛等癥狀，均屬于周圍神經(jīng)病變范疇。但國(guó)內(nèi)外尚未有匹伐他汀鈣片使用過程中出現(xiàn)皮膚感覺異常及皮膚觸痛的文獻(xiàn)報(bào)道，且因疼痛較輕微，極易因不同病人痛閾的差別而發(fā)生遺漏。有關(guān)病例[1]病人出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀及體征，目前尚未存在相關(guān)的報(bào)道及研究，且病人既往存在多次泌尿系感染病史，考慮該癥狀與匹伐他汀鈣片的使用關(guān)聯(lián)性不大。

近年來，心腦血管病的發(fā)生率逐年提高，他汀類藥物已經(jīng)作為治療血脂異常、減少血管病事件、降低冠心病死亡率的首選藥物。大型的臨床試驗(yàn)研究表明，他汀類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性及耐受性較好，但是在臨床的實(shí)際應(yīng)用中為了安全有效地使用他汀類藥物，應(yīng)該詳細(xì)地了解此類藥物的禁忌證、不良反應(yīng)等重要信息，在使用他汀治療的初期劑量不宜過大，應(yīng)從低劑量開始，不僅應(yīng)密切關(guān)注病人用藥期間的肝功能及肌酸激酶等指標(biāo)，還應(yīng)該關(guān)注病人其他不適癥狀。