馬 婕，郭 敏，蔡永剛，葸 瑞△，崔 森

(1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001；2.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心，青海 西寧 810008；3.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)940醫(yī)院)

以骨質(zhì)破壞為初發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)在臨床較少見，現(xiàn)報(bào)道兩例以多發(fā)性骨質(zhì)破壞為首發(fā)癥狀的不同年齡、性別ALL患者，并行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷資料

病例1：患者，女性，45歲，因“骨盆部疼痛2月，加重伴腰背部疼痛1月”為主訴入院，患者入院前2月出現(xiàn)雙側(cè)髖部及骶尾部疼痛，以夜間為著，后疼痛逐漸加重，疼痛放射至腰背部，活動(dòng)嚴(yán)重受限。行MRI后示：腰椎、髂骨、骶骨、髖臼、恥骨、坐骨及股骨有異常信號(hào)影，考慮“骨腫瘤，骨轉(zhuǎn)移瘤”可能，血常規(guī)未見異常，對癥支持治療效果欠佳，進(jìn)一步完善各項(xiàng)相關(guān)檢查后排除上述診斷，最后行骨髓涂片檢查示：急性淋巴細(xì)胞白血病(原淋+幼淋占88%)，白血病免疫分型示：異常細(xì)胞占有核細(xì)胞比例為55.4%，考慮為ALL-B，急淋融合基因檢測均陰性，染色體為正常核型。明確診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞性。予以VDLP4周方案誘導(dǎo)化療，化療后骨痛明顯緩解，后分別予以CAM、HD-MTX、MEOP及VDLC方案鞏固及維持治療共4次，評估病情均為CR1，MRD陰性，與胞兄HLA配型全相合，于行同胞全相合異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，隨訪至今CR1。

病例2：患者，男性，13歲，因“右下肢間斷性疼痛4年，加重1月”入院?；颊呷朐呵?年無明顯原因出現(xiàn)右下肢間斷性疼痛，活動(dòng)后加劇，X片檢查未見異常，能正常生活。入院前1月患者感右下肢疼痛難忍來我院就診，行右下肢X線檢查：右側(cè)股骨中上段髓腔密度減低，可見多發(fā)蟲蝕狀低密度區(qū)，骨皮質(zhì)模糊，周圍有層狀骨膜反應(yīng)。MRI檢查：右側(cè)股骨全段及脛腓骨上段骨皮質(zhì)邊緣欠光整，骨髓質(zhì)內(nèi)見大片狀不均勻異常信號(hào)影，以股骨上段為著，累及右膝關(guān)節(jié)，考慮“右側(cè)股骨骨髓炎”。入院行抗感染等相關(guān)治療后患者癥狀無明顯緩解，后出現(xiàn)白細(xì)胞進(jìn)行性增高，遂行骨髓涂片檢查：急性淋巴細(xì)胞白血病(原淋+幼淋占94.8%)，白血病免疫分型示：85.6%(占有核細(xì)胞)為惡性原始幼稚B細(xì)胞，急淋融合基因篩查均為陰性，染色體核型正常。予以VDLP4周方案誘導(dǎo)化療，化療后骨痛緩解，復(fù)查骨髓NR，后予以Hyper CVAD A及B方案交替化療后CR1，目前正在繼續(xù)治療中。

2 討論

急性白血病多以發(fā)熱、感染、出血及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等為主要表現(xiàn)[1]，但上述兩例患者以亞急性進(jìn)行性骨痛為主要表現(xiàn)，而且骨痛以與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的骨胳疼痛為主，實(shí)驗(yàn)室檢查初期無血常規(guī)明顯異常，影像學(xué)檢查提示多發(fā)骨質(zhì)破壞，類似骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤及骨髓炎。以骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)破壞起病的急性淋巴細(xì)胞白血病較為罕見[2，3]，由于在這類患者中，起病時(shí)無血象異常所致的常見白血病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，易導(dǎo)致延誤診治。因此，如果患者起病時(shí)有骨痛、骨質(zhì)破壞或骨折等癥狀是需要排除是否有血液系統(tǒng)惡性腫瘤可能，完善骨髓穿刺術(shù)是非常有必要的。

劉萍[4]等曾報(bào)道1例33歲男性患者外周血正常，以全身多處骨骼疼痛為首發(fā)癥狀，MRI可見多發(fā)的骨質(zhì)破壞，誤診為多發(fā)性骨髓瘤，經(jīng)骨髓形態(tài)、免疫分型等相關(guān)檢查后明確診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病。李驥[5]等報(bào)道1例中年女性以全身多發(fā)骨痛伴低熱為初發(fā)臨床表現(xiàn)，骨平片發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)骨質(zhì)破壞及腰椎壓縮性骨折，血常規(guī)示血三系均無異常，外周血涂片未見原始細(xì)胞，后出現(xiàn)血鈣水平明顯增高，經(jīng)骨髓穿刺術(shù)后診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病。Delhi Kumar[6]等報(bào)道1例7歲兒童，因行走困難伴發(fā)熱入院，無肝、脾及淋巴結(jié)腫大，完善相關(guān)檢查示高鈣血癥、彌漫性骨質(zhì)疏松合并脊椎骨折，血常規(guī)未見全血細(xì)胞增加或減少，后行骨髓穿刺術(shù)結(jié)果證明是前B細(xì)胞ALL。Atas[7]等報(bào)道1例患者臨床表現(xiàn)為骨痛、骨畸形，診斷為特發(fā)性青少年骨質(zhì)疏松，該病是兒童時(shí)期罕見的原發(fā)性骨脫礦癥，當(dāng)時(shí)行骨髓涂片未見明顯異常，經(jīng)雙膦酸鹽、降鈣素及氟化物等治療后結(jié)果并不理想，于4月后診斷為B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

急性白血病患者骨骼影像學(xué)異常表現(xiàn)為：骨質(zhì)疏松、溶骨性病變、病理性骨折、骨硬化、骨膜反應(yīng)，少數(shù)患者可發(fā)生無菌性骨壞死。溶骨性病變多見于長骨、扁骨及小骨末端，可伴或不伴有骨膜反應(yīng)，病理性骨折在椎骨中多見，而在長骨中少見[8]。白血病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因可能是由于白血病細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)異常增生，骨髓腔內(nèi)壓力升高，骨內(nèi)膜受損從而導(dǎo)致骨代謝障礙，而白血病細(xì)胞骨髓浸潤則會(huì)導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)破壞，以骨干的干垢端多見，呈斑點(diǎn)狀、篩孔狀以及蟲蝕狀或局灶性病變，并可有骨膜反應(yīng)。骨質(zhì)破壞及骨膜反應(yīng)是白血病細(xì)胞侵犯骨質(zhì)的明確證據(jù)[9]。

是否急性淋巴細(xì)胞白血病與骨質(zhì)破壞存在某種客觀聯(lián)系，意見有分歧。Poirée[10]等研究揭示急性淋巴細(xì)胞白血病患者血清甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)水平升高，PTHrP可能與多處溶骨性病變和高鈣血癥有關(guān)，化療后病情緩解，PTHrP水平降低，當(dāng)病情復(fù)發(fā)時(shí)PTHrP水平再次升高，qPCR和免疫組化結(jié)果顯示淋巴母細(xì)胞直接產(chǎn)生PTHrP，在淋巴母細(xì)胞中表達(dá)的PTHrP本身可能會(huì)給淋巴母細(xì)胞帶來生存優(yōu)勢，導(dǎo)致疾病存在難治性。Frisch BJ等[11]使用免疫活性的白血病小鼠為模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明白血病小鼠對成骨細(xì)胞有抑制作用，血清中骨形成標(biāo)志物骨鈣素水平降低，成骨細(xì)胞和骨內(nèi)膜內(nèi)骨橋蛋白細(xì)胞減少，這導(dǎo)致嚴(yán)重的礦化骨丟失。破骨細(xì)胞短暫增加，沒有明顯的骨吸收增加，它們的抑制只能部分挽救白血病引起的骨丟失。據(jù)報(bào)道，趨化因子ccl-3抑制骨髓瘤成骨細(xì)胞的功能，研究者測試急性白血病患者中ccl-3的表達(dá)，結(jié)果表明，ccl-3的表達(dá)與白血病相關(guān)的骨丟失作用是一致的[12]。

本文中2例病例均是以骨質(zhì)破壞為初發(fā)臨床表現(xiàn)，排除其他各項(xiàng)疾病后經(jīng)骨髓穿刺術(shù)明確診斷，診斷過程較為曲折，經(jīng)化療后患者骨痛等癥狀明顯改善，原發(fā)病治療效果良好。因此，以骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)疏松等為臨床首發(fā)癥狀的急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病率低，加之實(shí)驗(yàn)室檢查中其白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯異常，給臨床診斷帶來困難，此時(shí)需考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性，應(yīng)盡快完善骨髓涂片明確有無白血病可能性，即使當(dāng)時(shí)無法確診，也應(yīng)密切隨診，定期復(fù)查。