向睿宇 馮素英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院皮膚科江蘇省皮膚病與性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210042

疫苗對人類預(yù)防各種傳染病起到了巨大的作用。對多數(shù)人而言，疫苗接種后會(huì)產(chǎn)生有益的免疫反應(yīng)，但對于少數(shù)個(gè)體也可以產(chǎn)生不利甚至造成損害的不良反應(yīng)，部分不良反應(yīng)表現(xiàn)在皮膚。

一、產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能機(jī)制

（一）注射：氫氧化鋁被廣泛用作疫苗的吸附劑，如注入前未充分搖勻，則易發(fā)生沉淀，難于吸收，進(jìn)而造成不良反應(yīng)。部分疫苗要求注射于三角肌內(nèi)，但實(shí)際注射時(shí)由于針頭過短等原因致藥液注入皮下，難于吸收，引起不良反應(yīng)。這一情況可見于嬰幼兒，因其三角肌發(fā)育不全，組織疏松，注射疫苗時(shí)更易注入皮下組織。注射器針頭對于局部組織的刺激與針頭的長度及直徑有關(guān)，Beirne 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用直徑稍大及稍長的針頭會(huì)致更少的不良反應(yīng)。

（二）疫苗輔助成分：鋁制劑及其他增敏劑廣泛應(yīng)用于各種疫苗。Reisinger等［2］發(fā)現(xiàn)，不同廠家生產(chǎn)的人乳頭狀瘤病毒疫苗中，含鋁疫苗產(chǎn)生不良反應(yīng)的概率遠(yuǎn)高于不含鋁疫苗。鋁有較強(qiáng)的吸附功能，可使疫苗有效成分在注射部位保持較高的濃度，致抗原釋放緩慢，并長時(shí)間暴露于抗原提呈細(xì)胞和其他淋巴細(xì)胞。鋁可直接刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子從而激活T 細(xì)胞，活化的Th2 細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素4，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的表達(dá)增加。其他佐劑多為模式識(shí)別受體的配體，通過Toll樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體、視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I（RIG-I）樣受體等途徑誘導(dǎo)固有免疫，進(jìn)而引起免疫反應(yīng)的啟動(dòng)、擴(kuò)增和極化。上述機(jī)制均可致不良反應(yīng)［3］。也有研究報(bào)道，疫苗中的鋁含量足以引起神經(jīng)代謝紊亂與兒童神經(jīng)損傷［4］。

機(jī)體對疫苗其他輔助成分如明膠（穩(wěn)定劑）、甲醛（滅活劑）、新霉素（殺菌劑）、硫柳汞（防腐劑）、雞胚（培養(yǎng)基）等可過敏。

（三）疫苗成分的分子模擬：重組疫苗或減毒活疫苗的抗原可能類似宿主抗原，因此可以觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，尤其對于部分遺傳易感人群，這種可能性更加突出。在攜帶HLA-DRB1*040基因的人群中，伯氏疏螺旋體外表面蛋白A與人白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1 可以在關(guān)節(jié)中發(fā)生分子模擬，進(jìn)而引起自身免疫反應(yīng)［5］，曾有學(xué)者對相關(guān)人群注射萊姆病疫苗提出警告［6］。理論上講，疫苗越復(fù)雜，抗原種類越多，觸發(fā)分子模擬的可能性越大。

（四）隱蔽抗原釋放：感染病毒后，機(jī)體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)會(huì)增加局部炎癥并破壞特定組織，導(dǎo)致隱蔽抗原被釋放，引起自身免疫反應(yīng)。持續(xù)的免疫反應(yīng)會(huì)使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大化，進(jìn)而更多的隱蔽抗原被釋放，引起自身免疫性疾病。長期的慢性病毒感染將滿足自身免疫產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞活化的需要，部分減毒活疫苗或重組疫苗引起的不良反應(yīng)可能涉及上述機(jī)制［7］。

（五）免疫低下區(qū)域：免疫低下區(qū)域是比身體其他部位更脆弱的皮膚區(qū)域，局部免疫控制失調(diào)往往有利于異常免疫反應(yīng)出現(xiàn)。免疫低下區(qū)域發(fā)生腫瘤提示該區(qū)域免疫監(jiān)視能力低下，出現(xiàn)硬斑病提示局部免疫過度。疫苗注射時(shí)針頭的異物反應(yīng)會(huì)引起局部免疫失調(diào)，形成免疫低下區(qū)域，疫苗佐劑也可有類似作用［8］。

二、皮膚不良反應(yīng)的臨床分型

（一）紅斑類不良反應(yīng)：注射部位紅斑類不良反應(yīng)是最常見的皮膚不良反應(yīng)，常伴局部疼痛及瘙癢等癥狀，這些癥狀多會(huì)在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)消失，不伴有全身癥狀。冷敷及非甾體類抗炎藥可加速上述癥狀的緩解［9］。

（二）多形紅斑類不良反應(yīng)：

1.多形紅斑：導(dǎo)致此類不良反應(yīng)的報(bào)道，以天花疫苗為主，百白破三聯(lián)疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗等也見散在報(bào)道［9］。2001年“911”恐怖襲擊事件后，美國軍方評(píng)估了生物恐怖襲擊的風(fēng)險(xiǎn)并開始在美軍中恢復(fù)天花疫苗注射，2002年研究提示，注射天花疫苗人群中多形紅斑不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.3%，這一數(shù)字高于1960年代多國兒科研究者報(bào)道的結(jié)果（0.01%）［10］。天花疫苗引起的多形紅斑多癥狀輕微，口服抗組胺藥物可控制癥狀，病程多持續(xù)4 周及以上，伴嚴(yán)重的口腔受累時(shí)，需要系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療［10］。

2.Stevens-Johnson 綜合征（SJS）：以“Stevens-Johnson 綜合征”、“疫苗”為關(guān)鍵詞在Pubmed 數(shù)據(jù)庫中檢索到10 余例，水痘、麻疹、百白破、流感嗜血桿菌、流感等疫苗均有相關(guān)報(bào)道［11］。1990—1999年美國報(bào)道的41例SJS/中毒性表皮壞死松解癥（TEN）中，6例SJS考慮與疫苗可能相關(guān)，主要為流感、肝炎病毒疫苗，其中4 例為嬰幼兒，2 例成年人，中位發(fā)病時(shí)間為接種疫苗后1 d。6例患者都出現(xiàn)不同程度的皮膚和黏膜受累，僅1例注射疫苗后24 h內(nèi)發(fā)病，明確與疫苗相關(guān)，其余5例與疫苗的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.其他：麻疹-風(fēng)疹-腮腺炎疫苗、出血熱疫苗等相關(guān)的中毒性表皮壞死［12］。

（三）丘疹鱗屑類不良反應(yīng)：

1.銀屑?。阂浴般y屑病”、“疫苗”為關(guān)鍵詞在Pubmed 數(shù)據(jù)庫中檢索到50 余例，主要與流感疫苗相關(guān)。Gunes 等［13］報(bào)道了43 例注射流感疫苗后發(fā)生銀屑病，這些疫苗來源于多個(gè)廠商。43 例中38 例（88.4%）之前無特殊藥物服用史，5 例（11.6%）有藥物服用史，但沒有明確證據(jù)表明這些藥物可誘導(dǎo)或加重銀屑?。?7 例（86%）表現(xiàn)為斑塊狀銀屑病與滴狀銀屑病并存，3 例（7%）表現(xiàn)為掌跖膿皰病，3 例（7%）有頭皮累及。

2.扁平苔蘚：以“扁平苔蘚”、“疫苗”為關(guān)鍵詞在Pubmed 檢索到40 余例，主要與乙型肝炎（簡稱乙肝）、肺炎鏈球菌疫苗相關(guān)［14-15］。Balighi 等［14］通過組織學(xué)檢查明確診斷124例扁平苔蘚患者，其中44例（35.5%）患者接種了乙肝疫苗，然而只有1 例患者在接種后6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)扁平苔蘚。有學(xué)者根據(jù)發(fā)病時(shí)間質(zhì)疑此研究中接種乙肝疫苗與扁平苔蘚的相關(guān)性，但此橫斷面研究中35.5%的患者接種了乙肝疫苗，明顯高于正常人群，高接種率與扁平苔蘚發(fā)病周期較長的特點(diǎn)提示二者可能具有相關(guān)性。

3.其他：麻疹-風(fēng)疹-腮腺炎、流感等疫苗相關(guān)急性痘瘡苔蘚樣糠疹［16］，麻疹-風(fēng)疹-腮腺炎等疫苗相關(guān)慢性苔蘚樣糠疹［17］，流感等疫苗相關(guān)玫瑰糠疹［18］，百白破、麻疹-風(fēng)疹-腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎等疫苗相關(guān)毛發(fā)紅糠疹［19］。

（四）水皰病類不良反應(yīng)：

1.天皰瘡：以“天皰瘡”、“疫苗”為關(guān)鍵詞在Pubmed 數(shù)據(jù)庫中檢索到5例，3例為接種疫苗后新發(fā)，2例既往有天皰瘡病史，接種疫苗后出現(xiàn)病情波動(dòng)，與流感、狂犬病、破傷風(fēng)等疫苗相關(guān)［20-22］。De Simone等［21］報(bào)道1例病情平穩(wěn)的尋常型天皰瘡，在注射流感疫苗7 d后，病情出現(xiàn)波動(dòng)，使用潑尼松50 mg/d 聯(lián)合霉酚酸酯2 g/d 治療，1 個(gè)月后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。該患者3年前注射相同疫苗也出現(xiàn)過病情波動(dòng)，自行增加糖皮質(zhì)激素劑量后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

2.大皰性類天皰瘡：以“大皰性類天皰瘡”、“疫苗”為關(guān)鍵詞在Pubmed 數(shù)據(jù)庫中檢索到20 余例，主要與流感疫苗與六價(jià)疫苗（百白破、乙肝、乙型流感嗜血桿菌、脊髓灰質(zhì)炎疫苗）相關(guān)，大部分病例為兒童［23］。de la Fuente等［23］報(bào)道18例與疫苗接種相關(guān)的兒童大皰性類天皰瘡，9例年齡小于6個(gè)月，所有病例均接種了百白破和脊髓灰質(zhì)炎疫苗，部分患者同時(shí)接種了肺炎鏈球菌、乙型流感嗜血桿菌、乙型肝炎和腦膜炎球菌等疫苗，發(fā)病時(shí)間在接種疫苗后數(shù)小時(shí)到3 周之間，所有患者均有掌跖部受累。除1 例外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療外，其余均系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素1 ～2 mg·kg-1·d-1，2 ～6個(gè)月后病情控制，3例繼續(xù)接種疫苗后病情復(fù)發(fā)，癥狀較初發(fā)減輕。疫苗接種后數(shù)小時(shí)病情的發(fā)生或復(fù)發(fā)提示疫苗和本病相關(guān)。

（五）血管炎類不良反應(yīng)：以“血管炎”、“疫苗”為關(guān)鍵詞在Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索到70余例，主要與流感、乙肝等疫苗相關(guān)。Watanabe［24］報(bào)道65例患者接種流感疫苗后發(fā)生血管炎，大多是老年女性，其中大血管炎13例，中血管炎2例，小血管炎42例，單器官血管炎5例，其他血管炎3例。大部分患者完全康復(fù)或緩解，但抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎患者中3例死亡。雖然沒有直接證據(jù)證明疫苗與血管炎的關(guān)聯(lián)，但逐漸增多的報(bào)道可增加二者的相關(guān)性。

（六）肉芽腫類不良反應(yīng)：報(bào)道較多，主要與卡介苗致結(jié)核性感染性肉芽腫有關(guān)，非感染性肉芽腫也有散在報(bào)道。Keijsers 等［25］報(bào)道292 例卡介苗相關(guān)結(jié)核不良反應(yīng)，其中丘疹性結(jié)核疹9 例、尋常狼瘡4 例、局部膿腫41 例、淋巴結(jié)炎147例。處理方案包括外科手術(shù)、系統(tǒng)性抗結(jié)核治療和臨床觀察。一半以上的患者可自發(fā)緩解。

（七）腫瘤類不良反應(yīng)：

1.淋巴瘤：有文獻(xiàn)報(bào)道流感、乙肝等疫苗相關(guān)的T細(xì)胞淋巴瘤與B細(xì)胞假淋巴瘤［26-27］。Maubec等［26］報(bào)道8例患者注射乙肝疫苗、1 例注射甲肝疫苗后發(fā)生B 細(xì)胞假淋巴瘤，其中8例女性，1例男性，中位年齡21歲，發(fā)病中位時(shí)間3個(gè)月，注射相關(guān)疫苗均超過1 次。所有患者均無既往病史與特殊藥物服用史，臨床表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，4例為單發(fā)，5例為多發(fā)。上述病例與疫苗的相關(guān)性有待進(jìn)一步闡明。

2.其他：天花疫苗相關(guān)的皮膚鱗癌，卡介苗相關(guān)的皮膚基底細(xì)胞癌［28］。

（八）其他不良反應(yīng)：百白破、乙肝及流感疫苗等相關(guān)局部毛發(fā)增多癥［29］，流感、肺炎鏈球菌、乙肝疫苗等相關(guān)硬斑?。?0］，流感、肺炎鏈球菌疫苗等相關(guān)Sweet 綜合征［31］，流感、乙肝疫苗等相關(guān)系統(tǒng)性紅斑狼瘡［32］。

三、總結(jié)

上述報(bào)道均來自Pubmed 數(shù)據(jù)庫2018年1月前收錄的文獻(xiàn)，包括綜述、病例分析和個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)類型。這些文獻(xiàn)提示疫苗除了可以導(dǎo)致皮膚表現(xiàn)，也可引起全身免疫炎癥性疾病如干燥綜合征、巨噬細(xì)胞肌筋膜炎綜合征、海灣戰(zhàn)爭綜合征等［33-34］。本文主要闡述皮膚相關(guān)的疫苗不良反應(yīng)的現(xiàn)狀，有助于理解和認(rèn)識(shí)疫苗不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制和不同的臨床表現(xiàn)形式。疫苗造成的皮膚不良反應(yīng)涉及的機(jī)制復(fù)雜，且皮膚表現(xiàn)多樣，還需要進(jìn)一步研究和關(guān)注。