查郁妍 趙國厚 銳 利 楊曉蕾 沈雙玉

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以進(jìn)行性、不完全可逆氣流受限為特征的慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。預(yù)計(jì)至2020年，COPD將成為致人死亡的第三大慢性疾病[2，3]，是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。COPD患者不僅承受著身體痛苦，還需承受其帶來的巨大經(jīng)濟(jì)壓力和精神負(fù)擔(dān)，因此延緩該疾病進(jìn)程，減少其持續(xù)性加重(3年中每年發(fā)生急性加重事件≥1次)[4]的發(fā)生，對(duì)改善該病患者生活質(zhì)量尤為重要。目前已證實(shí)吸煙、大氣顆粒污染物吸入等為COPD致病因素，但仍存在一些尚未明確的致病因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染可能使COPD發(fā)病率上升，并且COPD患者HP感染率較高，HP感染與呼吸道炎癥性疾病的發(fā)生存在一定聯(lián)系[5]。

HP是一種廣泛存在于胃內(nèi)的病原體，可以經(jīng)糞-口、口-口、密切接觸、動(dòng)物介導(dǎo)等方式傳播。近期研究發(fā)現(xiàn)HP存在水源性傳播可能[6]，發(fā)展中國家約90%的人口感染該細(xì)菌[7,8]，大多數(shù)人在5歲以前就已經(jīng)感染[9]。由此可見，HP傳播范圍廣，感染人口多。目前已知它與胃炎、胃腺癌[10]、原發(fā)性胃淋巴瘤等多種消化道疾病相關(guān)，下面介紹HP感染對(duì)COPD產(chǎn)生影響的可能機(jī)制。

COPD患者外周氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管中巨噬細(xì)胞、活化的中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞增加，部分患者也可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞(合并哮喘重疊時(shí))、輔助性T細(xì)胞[11]。上述炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞及其他結(jié)構(gòu)細(xì)胞共同釋放多種炎性介質(zhì)：白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白質(zhì)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、白細(xì)胞介素17(IL-17)、纖維蛋白原、腫瘤壞死因子α(TNFα)等，這些慢性釋放的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生小氣道狹窄及肺實(shí)質(zhì)破壞等病理改變，小氣道的喪失可能會(huì)引起氣流受限、黏膜功能障礙、肺氣腫、氣道壁增厚[3]。罹患COPD后，包括基線癥狀多、既往有急性加重史、CT檢查顯示小氣道功能異常、IL-15水平低、IL-8水平高等在內(nèi)的一些危險(xiǎn)因素[4]，可使COPD持續(xù)性加重。合并感染HP后機(jī)體可能發(fā)生如下表現(xiàn)。

1. HP對(duì)COPD患者慢性炎癥反應(yīng)的影響

越來越多的證據(jù)表明，胃腸道可能是炎癥軸的驅(qū)動(dòng)器和主要的調(diào)制器，胃腸道是持續(xù)炎癥反應(yīng)的主要來源[12,13]，它通過局部細(xì)菌微生物群的作用調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)病原體感染的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生肺部甚至全身的持續(xù)性炎癥。HP感染在胃腸道感染中尤為重要，HP可以通過擴(kuò)大黏膜表面的抗原刺激來刺激機(jī)體產(chǎn)生多種炎癥因子，造成持續(xù)的輕度炎癥反應(yīng)：①HP感染可活化T細(xì)胞，Th1細(xì)胞產(chǎn)生TFN-c，TNF-b和IL-2，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化。②HP感染后激活的CagA癌蛋白能夠誘導(dǎo)腸上皮化生，從而產(chǎn)生IL-8[14]。IL-8可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在肺部大量持續(xù)聚集，促使中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放彈性蛋白酶，誘發(fā)支氣管痙攣，并引起肺損傷，該機(jī)制在COPD病情進(jìn)展中具有重要意義[15]。③HP細(xì)胞壁的主要成分脂多糖能刺激干擾素，IL-1，IL-2，IL-8等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些促炎細(xì)胞因子可引起慢性炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)的激活和癌癥[16]。④研究表明，HP感染者IL-17水平升高，IL-17可以刺激產(chǎn)生TNF-α，IL-1，IL-6，還可以通過強(qiáng)化IL-8的作用進(jìn)一步損傷肺組織[17]。體內(nèi)較高水平的C-反應(yīng)蛋白質(zhì)、IL-6和IL-8、纖維蛋白原、TNFα可使中性粒細(xì)胞在肺部大量持續(xù)聚集，中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放彈性蛋白酶，引起支氣管痙攣，進(jìn)而引起肺損傷。該機(jī)制在COPD的病情進(jìn)展中具有重要意義，有可能使COPD患者病情加重而住院，甚至死亡。

2.比鄰關(guān)系造成反流HP移植至呼吸道

HP可隨胃反流物直接誤吸移植至呼吸道，引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，定殖的HP能夠引起系統(tǒng)免疫反應(yīng)，或通過神經(jīng)源性介質(zhì)、免疫細(xì)胞等引起呼吸道上皮組織炎癥性損傷，造成氣道激惹、痙攣，嚴(yán)重可致窒息。與此同時(shí)，食管內(nèi)酸性物質(zhì)能夠激活局部的神經(jīng)軸索反射，通過局部神經(jīng)反射引起支氣管黏膜釋放炎癥物質(zhì)引起呼吸道炎癥反應(yīng)，致使呼吸道黏膜水腫，增加氣道高反應(yīng)性。上訴反復(fù)刺激可引起氣道慢性炎癥，損傷肺組織，引發(fā)氣道重塑[18]。

另一方面，COPD患者可有肺換氣功能下降，全身黏膜長期缺氧等情況，胃黏膜缺氧、水腫使得黏膜屏障保護(hù)能力下降，為HP感染提供有利條件，在未發(fā)現(xiàn)HP之前就有研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者胃潰瘍患病率較高，故慢性阻塞性肺疾病、HP感染、胃潰瘍之間可能相互影響[19]。

3.兒童期HP感染造成肺發(fā)育不良

肺的生長和發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜而有序的過程。兒童和青少年時(shí)期，萼片發(fā)育形成肺泡壁、肺泡單位，肺的大小和表面積隨著胸腔的生長而增大。在青年期(女性可能更早)可到達(dá)肺功能最佳值，對(duì)于大多數(shù)正常人來說，該最佳值可保持10年左右恒定時(shí)間[20]。如果早期肺部發(fā)育和生長過程中存在肺發(fā)育不良，可能導(dǎo)致肺功能總體水平下降，增加COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)。Vestbo等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染可影響兒童的生長速度，HP陽性的兒童成年后身高較低，而身高一直被認(rèn)為是肺活量的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)。另有研究表明，HP血清陰性和血清陽性個(gè)體之間的身高差異顯著，HP陽性者FEV1的水平從GOLD 1下降到GOLD 2。Miller等[20]研究發(fā)現(xiàn)，恒河猴哮喘模型中幼年時(shí)期患哮喘的恒河猴因氣道炎癥而導(dǎo)致氣道分支數(shù)減少，這一特征也出現(xiàn)在人類身上[20]。兒童期慢性感染可能引起肺部生長受損[22]。肺發(fā)育時(shí)期各種因素的感染都會(huì)導(dǎo)致肺功能的降低，可增加后期患COPD的風(fēng)險(xiǎn)[21]。另一方面，BarKer等[24]研究發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)的體重可影響晚年健康狀況，出生時(shí)體重小的人肺功能也較差，導(dǎo)致成年后患COPD的風(fēng)險(xiǎn)增加；此外，母親孕期抽煙、母親孕期營養(yǎng)狀況較差及早產(chǎn)可能致胎兒娩出后早期肺功能較差，增加患COPD風(fēng)險(xiǎn)。Mitchell等[9]研究表明，中國南方有23%的兒童在5歲的以前已經(jīng)感染了HP。故HP感染群體龐大，兒童期HP感染造成肺發(fā)育不良可能增加后期罹患COPD風(fēng)險(xiǎn)而危害人體健康。

4. HP感染對(duì)COPD合并心血管疾病患者預(yù)后的影響

COPD常合缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常、外周性血管疾病、高血壓等心血管疾病,這些心血管合并癥嚴(yán)重影響著COPD患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[25]。其中缺血性心臟病是COPD患者最常見的心血管合并癥[25]，缺血性心臟病患者動(dòng)脈粥樣斑塊中活化的免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子如干擾素-γ、IL-1、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子和纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白等急性期炎癥蛋白,這些細(xì)胞因子和炎癥蛋白同樣也參與了COPD的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[26，27]。氧化應(yīng)激反應(yīng)和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)機(jī)制可致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病[28]。持續(xù)感染Hp可以通過多個(gè)病理機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣斑塊的形成及發(fā)展:①Hp感染能夠直接作用于血管內(nèi)皮并造成內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷,進(jìn)而引起血小板、炎癥細(xì)胞等在內(nèi)皮損傷處局部聚集而形成粥樣斑塊[29]。②Hp感染能夠刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖從而造成動(dòng)脈管腔狹窄，加重粥樣斑塊的嚴(yán)重程度[30]。③HP感染能夠通過影響體內(nèi)血脂代謝進(jìn)而促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積形成粥樣斑塊[31]。激活的局部炎癥反應(yīng)能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞的形成,還能通過加速斑塊纖維帽的降解而降低斑塊的穩(wěn)定性[32,33]。因此，HP感染可能通過對(duì)心血管疾病的影響使患者預(yù)后更差，生活質(zhì)量更低。

5.展望

綜上所述，HP感染可能是通過以下幾方面對(duì)COPD造成影響的：①HP感染后激活全身非特異性免疫來產(chǎn)生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等炎癥介質(zhì)對(duì)肺部造成損傷、支氣管重塑、氣道閉塞、形成肺氣腫；②胃內(nèi)容物直接反流致HP定植于呼吸道及胃反流物直接刺激，造成氣道慢性炎癥；③母親感染HP、嬰幼兒時(shí)期感染HP、兒童時(shí)期感染HP等早期HP感染造成肺部發(fā)育不良，引起早期肺功能水平的降低，增加成年后COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)；④HP感染感染通過對(duì)心腦血管疾病的影響進(jìn)一步加重、加速COPD的病情進(jìn)展。

上醫(yī)治未病，COPD是一種可預(yù)防和治療的疾病，是基因異常(如α1抗胰蛋白酶缺乏癥)、香煙煙霧、接觸生物質(zhì)燃料、既往肺部感染史、哮喘病史、肺部發(fā)育異常，但仍有相當(dāng)比例的COPD致病因素尚未明確[34]，探索COPD與HP感染的相關(guān)性將為發(fā)現(xiàn)并去除COPD致病因素從而防治COPD做貢獻(xiàn)。