馮芳

近些年來，臨床研究在我國越來越受到重視，這些研究對社會有益，但其中也隱含了一些倫理道德問題。臨床研究中涉及一類特殊的參與人群——受試者，他們直接或間接參與到臨床研究中，為臨床研究做出了自己的貢獻(xiàn)。受試者權(quán)益、安全性和健康必須高于一般科學(xué)研究對于科學(xué)性和社會利益的考慮[1]，這是人體研究能夠開展的基本原則。為此，各國均出臺相應(yīng)的法律法規(guī)，保障受試者權(quán)益，強(qiáng)調(diào)遵守倫理原則。

筆者作為一名臨床研究者，十多年來參與了十多項國際大規(guī)模多中心臨床研究的運(yùn)行管理及合規(guī)性管理，從自身的經(jīng)歷及與全國上百家醫(yī)院研究者、倫理委員會的接觸中,特別是近年來作為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會的秘書，直接參與倫理委員會的管理工作，切身體會到臨床研究中需要注意的倫理問題。在此希望將工作中形成的一些經(jīng)驗進(jìn)行梳理，為研究人員提供一些啟示，以便設(shè)計、組織、運(yùn)行符合倫理原則的臨床研究。

1 遵循倫理原則的基本要求

倫理委員會是保障受試者的主要措施之一。其職責(zé)是保護(hù)受試者合法權(quán)益，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究規(guī)范開展。在開展臨床研究前獲得倫理委員會的批準(zhǔn)是研究開展的前提條件[1-4]。

臨床研究類型很多，有干預(yù)性研究，也有非干預(yù)性研究，如描述性研究、回顧性研究、隊列研究。對于非干預(yù)性研究中的一些簡單調(diào)查類研究、臨床診治標(biāo)本的進(jìn)一步研究應(yīng)用，研究者往往會誤認(rèn)為不需要倫理審查，但由于其研究的對象可能涉及人的組織、標(biāo)本、資料、信息，其中可能涉及個人隱私等倫理問題，因此均屬于倫理審查范疇。研究者在學(xué)術(shù)期刊發(fā)表涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究成果的項目時，均應(yīng)出具該研究項目經(jīng)過倫理審查批準(zhǔn)的證明文件[2]。

倫理審查申請人為項目負(fù)責(zé)人，倫理審查中會對項目負(fù)責(zé)人的資格、經(jīng)驗、技術(shù)能力等是否符合試驗的要求進(jìn)行審查[2-3]。不同類型的臨床試驗會對項目負(fù)責(zé)人的資格有不同的要求，比如器械注冊臨床試驗要求項目負(fù)責(zé)人具有副高級以上相關(guān)專業(yè)技術(shù)職稱和資質(zhì)[3]。藥物注冊臨床試驗則要求其在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格[1]。

在倫理審查中，風(fēng)險受益比是倫理委員會重點(diǎn)關(guān)注的問題。視審查事件的風(fēng)險大小不同，倫理委員會可采取不同的審查程序包括會議審查、簡易程序?qū)彶?。審查后可做出同意、修改后同意或不同意的結(jié)論[1-3]。對于不影響研究的風(fēng)險受益比、研究風(fēng)險不大于最小風(fēng)險的研究項目或事項倫理委員會可采取簡易程序?qū)彶閇2]。研究者也可對一些不大于最小風(fēng)險的研究申請免除知情同意。如某些生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究[2]，則其他研究中使用這些樣本可以申請免除知情同意。但執(zhí)行什么樣的倫理審查程序，給出什么樣的審查結(jié)論，是否能免除知情同意等等，一定是由倫理委員會審查后得出，不能由項目負(fù)責(zé)人自行做出。

2 倫理審查的資料準(zhǔn)備

倫理審查遵守國家的法律法規(guī)的規(guī)定，尊重受試者的自主意愿，同時遵守有益、不傷害以及公正的原則[2]。為了規(guī)范倫理審查，指導(dǎo)研究者操作，相關(guān)法律法規(guī)[1-6]以及倫理委員會的規(guī)章制度等文件從不同的角度進(jìn)行了明確規(guī)定。

目前筆者在倫理日常審查工作中發(fā)現(xiàn)的涉及資料的常見問題是遞交資料不完整，內(nèi)容描述不清楚，研究設(shè)計有缺陷，具體體現(xiàn)在以下幾個方面：（1）遞交的資料無法說明遞交意圖：如在最常用的倫理遞交信中，沒有將項目背景及本次遞交資料的意圖闡述清楚，造成倫理委員會無法進(jìn)入后續(xù)審查流程。（2）對各類資料內(nèi)涵不清楚。如將研究方案與研究操作文件混為一談，誤認(rèn)為研究者手冊也等同于研究方案，混淆病例報告表與原始病歷等。例如：研究方案是臨床研究設(shè)計的重要文件，因此是倫理審查的核心文件，任何的修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會的批準(zhǔn)[1-3]。筆者發(fā)現(xiàn)部分研究將很多運(yùn)行信息列入研究方案，比如多中心研究的參加研究單位的名稱，聯(lián)系人，聯(lián)系方式，各部門審查批準(zhǔn)研究方案的簽字信息，項目開始結(jié)束的具體時間，某些研究中使用的與設(shè)計無關(guān)的設(shè)施設(shè)備清單信息等等，這些信息變動的可能性非常大，且不涉及研究原則，建議用單獨(dú)的文件呈現(xiàn)，若寫入研究方案，會造成信息頻繁更新修訂需反復(fù)遞交倫理審查而影響研究運(yùn)行，也加大了倫理委員會的審查負(fù)擔(dān)。（3）遞交不屬于倫理審查范疇的文件，如研究操作手冊，對研究者的通知、研究操作流程圖等等，這些均屬于研究操作文件，無需倫理委員會審查即可使用。（4）文件格式不規(guī)范。文件名稱、版本號、版本日期不全。（5）研究設(shè)計有缺陷，造成資料中的相關(guān)內(nèi)容闡述不清或有誤，因此難以通過倫理審查，常見問題包括：研究評價指標(biāo)不合理，樣本量的計算不合理；對于研究中究竟存在哪些倫理問題闡述不清，因此無法提出針對性的解決方案；對于臨床研究和臨床實(shí)踐界限不清楚，因此造成擴(kuò)大或縮小研究存在的風(fēng)險及賠償責(zé)任，如把研究過程中涉及的臨床診療的風(fēng)險納入到研究中來，因此擴(kuò)大了研究風(fēng)險；研究參與各方的責(zé)任及義務(wù)描述不清楚，擴(kuò)大或者縮小某方的權(quán)責(zé)，誤將臨床研究機(jī)構(gòu)，倫理委員會也納入研究參與方中；對于申辦方的賠償責(zé)任描述不到位等。

關(guān)于資料準(zhǔn)備方面，筆者建議研究者遵循法規(guī)及倫理委員會的要求，注意如下幾個方面：

（1）重視研究方案的撰寫：研究方案是研究的指導(dǎo)性文件，研究的科學(xué)性、可實(shí)施性和研究風(fēng)險控制是倫理審查關(guān)注的重點(diǎn)，這些信息均需在研究方案中體現(xiàn)，在設(shè)計研究撰寫研究方案時需要注意闡明以下方面[2]：研究是否具有科學(xué)和社會價值，并有相應(yīng)的科學(xué)文獻(xiàn)做支持。研究設(shè)計是否能回答研究問題，評價指標(biāo)是否合理。受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)、公平。樣本量的計算及其統(tǒng)計學(xué)依據(jù)是否合理，是否能用最小的樣本量說明研究需要解決的問題。研究實(shí)施條件是否滿足試驗要求，是否有相應(yīng)的質(zhì)控措施。受試者可能遭受的風(fēng)險程度與研究預(yù)期的受益相比是否在合理范圍之內(nèi)。受試者在研究中可能承受的風(fēng)險是否有預(yù)防和應(yīng)對措施。是否有對受試者個人信息及相關(guān)資料的保密措施。研究參與各方的責(zé)任是否明確，研究是否涉及利益沖突。研究是否存在社會輿論風(fēng)險。

（2）重視知情同意書的撰寫：知情同意書是供受試者閱讀的文件，也是倫理委員會審查的重點(diǎn)文件。撰寫知情同意書時應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：語言通俗易懂，以受試者能夠理解的語言文字表達(dá)，無需照搬研究方案。內(nèi)容含有必要、完整的信息，能達(dá)到充分告知的目的。包括但不限于以下內(nèi)容：研究目的；研究流程、方法；參加研究占用的時間；研究預(yù)期的風(fēng)險；受試者可能的獲益；生物樣本的采集；發(fā)生損害時是否提供補(bǔ)償和/或相應(yīng)的治療；研究數(shù)據(jù)和受試者個人資料的保密范圍和措施；受試者的權(quán)利，包括自愿參加和隨時退出、知情、同意或不同意、保密、補(bǔ)償?shù)萚2]。研究損害賠償?shù)募s定明確。如果發(fā)生傷害,是否提供免費(fèi)治療和賠償,如果是,補(bǔ)償或免費(fèi)醫(yī)療所包含的內(nèi)容是否合理[7]。如其依據(jù)已公布的法律法規(guī)，建議遵照法規(guī)來約定，且不應(yīng)額外增加法規(guī)未規(guī)定的限制條件[8]。

（3）提前收集倫理委員會審查時需參考的文件：為了充分審查，倫理委員會在對項目進(jìn)行審查時需同時參考相關(guān)文件，由于每類文件來源不同，獲取難易程度不一，建議提前了解倫理委員會的審查要求后早做準(zhǔn)備，除了上文提到的研究方案及知情同意書以外，常見的需要提交的文件包括：項目批準(zhǔn)文件。研究所涉及的相關(guān)機(jī)構(gòu)的合法資質(zhì)證明。研究項目負(fù)責(zé)人信息，如簡歷、資格證書、培訓(xùn)證書等。臨床前研究和動物實(shí)驗數(shù)據(jù)、風(fēng)險分析等資料。評價對象如藥物或器械的質(zhì)量檢驗報告，如自檢報告和具有資質(zhì)的檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗合格報告等。其他倫理委員會的重要的決定。

（4）任何受試者使用的文件均需倫理審查：研究期間發(fā)給受試者的文件如研究信息卡、研究日歷，招募受試者的廣告、海報等均需經(jīng)倫理委員會審查后方可使用。

（5）重視文件的規(guī)范性：規(guī)范的文件應(yīng)該包含文件的一些基本要素，如有文件名稱，內(nèi)容，版本號，版本日期，頁碼等信息，電子文件的名稱需要有文件名、版本號及日期等信息，尤其是針對研究方案、知情同意書等核心文件。

3 研究運(yùn)行過程中需關(guān)注的倫理問題

按照赫爾辛基宣言的規(guī)定，在醫(yī)學(xué)研究中，保護(hù)受試者的生命和健康，維護(hù)他們的隱私和尊嚴(yán)是醫(yī)生的職責(zé)[4]。當(dāng)醫(yī)生作為研究者時還需重視受試者的知情同意。倫理委員會為了保護(hù)受試者，也會對臨床試驗的實(shí)施過程進(jìn)行持續(xù)性的審查。研究者需要在研究運(yùn)行中注意以下倫理問題：

第一，任何研究操作開展前，需要獲得受試者自愿簽署的知情同意書。受試者及執(zhí)行統(tǒng)一過程的研究者均需要在知情同意書上簽字并注明日期。對無行為能力、限制行為能力的受試者，應(yīng)當(dāng)獲得其監(jiān)護(hù)人或者法定代理人的書面知情[2-3]。對于不能做出知情同意或拒絕知情同意的受試者、可能在脅迫下才做出知情同意的受試者、從研究中本人得不到受益的受試者及同時接受治療的受試者，不僅需要獲得其知情同意的過程記錄，還需要收集相關(guān)證明材料[9]。

其次，研究過程中信息發(fā)生了更改，如研究方案、知情同意書等進(jìn)行了更新，需要再次獲得倫理批準(zhǔn)后方可使用[1-3]。如研究過程中新信息的產(chǎn)生可能影響受試者知情同意的變更時，需要再次簽署知情同意書[2]。

第三，研究期間發(fā)生受試者安全性的問題需要及時對受試者進(jìn)行治療。如涉及研究造成的損害，需要按照約定進(jìn)行賠償。

最后，研究期間發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，方案違背，研究進(jìn)展報告，安全性報告等需要及時總結(jié)并報告?zhèn)惱砦瘑T會，以便倫理委員會對已批準(zhǔn)的研究項目進(jìn)行定期跟蹤審查，確保研究不會將受試者置于不合理的風(fēng)險之中[10]。

總之，運(yùn)行任何臨床研究均需要注意：了解法規(guī)及規(guī)定，科學(xué)設(shè)計，充分準(zhǔn)備，在研究開展前獲得倫理委員會的批準(zhǔn)；研究過程中，尊重受試者的知情權(quán)，保護(hù)受試者的生命和健康，維護(hù)受試者的隱私和尊嚴(yán)，這樣的研究方能符合倫理原則。