張 丹，周 肸，萬葉敏，錢海華△

(1. 江蘇省中醫(yī)院，南京 210000； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210000)

功能性便秘發(fā)病率較高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及中樞神經(jīng)、腸自主神經(jīng)及其間復(fù)雜的交互作用。2016年新修訂的羅馬Ⅳ分類標(biāo)準(zhǔn)將功能性胃腸道疾病定義為“腸-腦功能互動(dòng)異?！盵1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過交感和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)腸道[2]，長期的功能性紊亂會(huì)造成與之相應(yīng)的腦功能變化。以便秘為代表的功能性胃腸病一直是針刺臨床的優(yōu)勢病種，以其為載體的研究[3-5]也充分證實(shí)了針刺對(duì)胃腸功能具有良好調(diào)節(jié)效應(yīng)，進(jìn)一步證明了以針刺從腦論治胃腸疾病具有獨(dú)特優(yōu)勢。

腦功能核磁成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)為腦腸互動(dòng)機(jī)制的研究提供了影像學(xué)依據(jù)，針對(duì)功能性胃腸病的腦功能影像研究[6-9]發(fā)現(xiàn)，腦功能的差異主要集中在與情緒喚醒網(wǎng)絡(luò)以及軀體感覺相關(guān)的核團(tuán)，由于其在時(shí)間空間分辨率、成像精確度和可重復(fù)性等方面優(yōu)勢明顯，可以準(zhǔn)確地反映針刺治療功能性便秘患者腦功能前后活動(dòng)改變。本文就功能性便秘與腦功能之間的聯(lián)系及fMRI在此疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)行概述。

1 功能性便秘與精神心理障礙

功能性便秘患者存在不同程度精神和心理等腦功能障礙的表現(xiàn)，研究[10]顯示功能性便秘患者心理障礙發(fā)生率是普通人群的14倍，65%的患者存在不同程度的精神心理疾病。一是情緒異常。我國1項(xiàng)多中心研究顯示[11]，慢性便秘患者在近3個(gè)月來存在情緒沮喪的人群中占38%，抑郁癥患者合并功能性便秘的患者達(dá)27%～60%[12]。在1項(xiàng)有關(guān)肛腸動(dòng)力學(xué)和精神心理因素的研究[13]中發(fā)現(xiàn)，初始感覺、排便感覺閾值等相關(guān)因素與抑郁、焦慮自評(píng)量表呈正相關(guān)；二是睡眠障礙[14]。約46.83%的功能性便秘患者存在明顯的睡眠障礙，睡眠障礙可加重焦慮抑郁情緒，進(jìn)一步影響胃腸功能；三是軀體化障礙、強(qiáng)迫癥和認(rèn)知功能障礙。1項(xiàng)對(duì)便秘患者進(jìn)行霍普金斯癥狀檢測的研究中[15]發(fā)現(xiàn)，其軀體化和強(qiáng)迫癥以及如外向性、內(nèi)向型和神經(jīng)過敏癥隱性反應(yīng)性格特征表現(xiàn)更為明顯，前腦存在不對(duì)稱的活動(dòng)異常，進(jìn)一步導(dǎo)致視覺傳輸和信息處理過程異常，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[16]。

2 fMRI應(yīng)用于功能性便秘

2.1 邊緣系統(tǒng)-大腦皮層異常

邊緣系統(tǒng)有內(nèi)臟腦之稱，主要影響情緒反應(yīng)和動(dòng)機(jī)，調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)。針對(duì)功能性胃腸病的研究[17-19]發(fā)現(xiàn)，邊緣系統(tǒng)-大腦皮層的異常是這類患者腦功能活動(dòng)的主要特征。1項(xiàng)fMRI研究[20]顯示，功能性便秘患者與正常組比較，情緒喚醒網(wǎng)絡(luò)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、杏仁核、下丘腦區(qū)的基線腦活動(dòng)異常激活。采用[21]直腸球囊擴(kuò)張刺激觀察任務(wù)狀態(tài)下腸易激綜合征患者腦功能活動(dòng)和健康受試者差異的研究發(fā)現(xiàn)，最常報(bào)道的差異腦區(qū)包括前額葉、腦島、海馬/杏仁核、后扣帶回和中央導(dǎo)水管灰質(zhì)，大腦活動(dòng)和相關(guān)區(qū)域之間的大腦連接網(wǎng)絡(luò)的改變都與邊緣系統(tǒng)相關(guān)，包括下丘腦、前扣帶回、眶額回、杏仁核、海馬體、島葉等在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)-大腦皮層是內(nèi)臟活動(dòng)的高級(jí)中樞。

下丘腦[22-23]被稱為“內(nèi)臟的大腦”以及作為情感神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，并且通過HPA軸與自主神經(jīng)系統(tǒng)在各種穩(wěn)態(tài)功能神經(jīng)內(nèi)分泌控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其中[24]主要包括對(duì)生理/心理應(yīng)激的快速和急性反應(yīng)，伴有精神障礙的功能性便秘患者，由于長期便秘所引發(fā)的焦慮抑郁等癥狀，嚴(yán)重影響HPA軸的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而使下丘腦發(fā)生異常。前扣帶回[25]作為腦內(nèi)不同功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交匯的節(jié)點(diǎn)，涉及多種功能的整合，包括對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒信息進(jìn)行特殊的模塊處理,通過影響其他腦區(qū)的活動(dòng)，調(diào)節(jié)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌和內(nèi)臟反應(yīng)活動(dòng)，在機(jī)體功能狀態(tài)與任何潛在情感后果的新信息之間的沖突處理上發(fā)揮重要作用。腹內(nèi)側(cè)前額葉到杏仁核以及眶額回到杏仁核存在的異常驅(qū)動(dòng)[26]，顯示其大腦對(duì)腸道相關(guān)癥狀和內(nèi)臟的傷害性刺激分配了過多的關(guān)注，邊緣系統(tǒng)發(fā)揮了很大的作用。以上研究結(jié)果表明，邊緣系統(tǒng)的異?？赡苁枪δ苄员忝匕l(fā)生發(fā)展的重要因素。

2.2 內(nèi)臟高敏

內(nèi)臟高敏是導(dǎo)致功能性胃腸病的重要因素，健康個(gè)體內(nèi)臟和軀體的痛覺中樞組成部分大致相同。1項(xiàng)靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)[27]，功能性便秘患者靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在異常，激活島葉、右側(cè)額葉額下回、左側(cè)額葉額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)額葉額中回、左側(cè)白質(zhì)駢胝體等內(nèi)臟高敏相關(guān)的腦區(qū)。功能性便秘患者上述腦區(qū)的興奮性較高，給予藥物和非藥物干預(yù)治療后，這些異常活化腦區(qū)的正?；拖嚓P(guān)癥狀的緩解則更支持這些腦區(qū)活性異常與內(nèi)臟高敏發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性。萬堅(jiān)等[28]運(yùn)用fMRI技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn)，功能性消化不良患者中樞在島葉、前扣帶回以及顳葉、小腦、枕葉等腦區(qū)的加工、處理、調(diào)節(jié)存在異常，內(nèi)臟敏感性增高。Gao等[29]研究通過fMRI發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟高敏大鼠的前扣帶回皮質(zhì)高興奮性的維持并不需要脊髓以下外周部位的持續(xù)興奮，該研究首次為前扣帶回皮質(zhì)在內(nèi)臟高敏大鼠中的致敏提供了直接的生理證據(jù)。

2.3 自穩(wěn)態(tài)傳入網(wǎng)絡(luò)失調(diào)

自穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)分為自穩(wěn)態(tài)傳入網(wǎng)絡(luò)和下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)，機(jī)體狀態(tài)通過自穩(wěn)態(tài)傳入網(wǎng)絡(luò)的上行投射通路[30]，分別傳遞到位于脊髓、延髓和中腦水平的反射弧，邊緣葉、旁邊緣葉和前額葉皮質(zhì)則基于這些反射發(fā)揮對(duì)腸道的調(diào)節(jié)作用。機(jī)體的傳入信號(hào)經(jīng)眶額葉皮層之后到達(dá)前額皮層和前扣帶回，高級(jí)整合處理后投射到下丘腦和杏仁核，再向下投射到導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腦橋中腦核團(tuán)，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元[31]。功能性胃腸病的神經(jīng)影像研究中，大多都報(bào)道了功能性胃腸病患存在自穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)為特征的腦功能改變。李思遠(yuǎn)[32]基于靜息態(tài)fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，功能性便秘患者核心腦區(qū)功能連接網(wǎng)絡(luò)的改變涉及眶額葉、前扣帶回、丘腦、腦島和杏仁核，而這些區(qū)域是構(gòu)成自穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域。在這一網(wǎng)絡(luò)中[33]，丘腦收集外周的穩(wěn)態(tài)信息傳給后腦島，后腦島將信息整合后傳遞給前腦島，前腦島再現(xiàn)信息并對(duì)機(jī)體的狀態(tài)形成一個(gè)總體的印象。自穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)可能是功能性胃腸疾病發(fā)生的因素之一。

3 針刺治療功能性便秘

3.1 針刺腦腸同治的理論基礎(chǔ)

從中醫(yī)理論來看，腦腸互動(dòng)可視為“神”與脾胃的關(guān)系，調(diào)神、舒暢情志是治療胃腸道疾病的重要法則。如李東垣《脾胃論》[34]中曰:“飲食失節(jié)，及勞役形質(zhì)……皆先由喜、怒、悲、憂、恐，為五賊所傷，而后胃氣不行，勞役飲食不節(jié)繼之，則元?dú)饽藗?當(dāng)從胃合三里穴中推而揚(yáng)之……若元?dú)庥蛔?，治在腹上諸腑之募穴;若傳在五臟……治其各臟之募穴于腹?！贬槾讨委煿δ苄晕改c病具有整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，講究調(diào)暢神志與調(diào)理脾胃并重。

從經(jīng)絡(luò)循行看，針刺治療功能性胃腸病的所屬經(jīng)脈穴位規(guī)律排在前6位的經(jīng)脈包括胃經(jīng)、膀胱經(jīng)、任脈、督脈、肝經(jīng)、脾經(jīng)，這6條經(jīng)脈的循行都從頭面聯(lián)系到腹部，頭面部接近腦，腹部是腸所在，胃經(jīng)、大腸經(jīng)等與腦在經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上有密切聯(lián)系。根據(jù)結(jié)蠅原理研究人體系統(tǒng)的解剖構(gòu)成原理進(jìn)行定性類比，大腦皮質(zhì)等于腸壁，下丘腦等于十二指腸，丘腦等于胃，第三腦室等于胃十二指腸腔[35]。針刺調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦腸軸的功能活動(dòng)是其治療功能性便秘的重要著眼點(diǎn)。這也為針刺調(diào)節(jié)胃腸功能治療消化系統(tǒng)疾病提供了科學(xué)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和深入研究的思路。

3.2 fMRI應(yīng)用于針刺治療功能性便秘

功能性便秘病位在大腸腑，“合治內(nèi)腑”的理論一直廣泛指導(dǎo)臨床，大腸下合穴上巨虛是針刺治療功能性便秘的臨床要穴。有研究[27]以功能性便秘患者為對(duì)象，以fMRI為研究手段，發(fā)現(xiàn)電針上巨虛后負(fù)激活右側(cè)額葉額下回、右側(cè)頂葉楔前葉，激活左側(cè)小腦后葉小腦山坡、左側(cè)枕葉舌回、左側(cè)枕葉枕中回、右側(cè)枕葉、右側(cè)頂葉緣上回、右側(cè)穹隆回扣帶回，提示上巨虛穴能有效治療功能性便秘并緩解焦慮情緒的臨床效應(yīng)，可能與相關(guān)高級(jí)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)功能連接減弱，情感、記憶等腦功能區(qū)激活，降低內(nèi)臟高敏這些變化有關(guān)。1項(xiàng)關(guān)于針刺天樞穴調(diào)節(jié)腸道功能的中樞響應(yīng)機(jī)制研究[32]顯示，功能性便秘患者接受針刺治療后以右側(cè)丘腦為種子點(diǎn)的功能連接網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了改變，包括右側(cè)額上回、內(nèi)側(cè)額上回、眶部額中回、前扣帶回、腦島，左側(cè)杏仁核、雙側(cè)丘腦，提示丘腦和前扣帶回可能是針刺通便效應(yīng)中靶向調(diào)節(jié)的重點(diǎn)腦區(qū)。1項(xiàng)采用BOLD-fMRI成像觀察針刺老年人支溝穴的中樞響應(yīng)特征研究[36]顯示，針刺左支溝穴特異性激活區(qū)在左前扣帶回、左額上回、左側(cè)顳葉。這些區(qū)域和已知的功能性胃腸病的大腦響應(yīng)區(qū)域具有一致性，支溝穴的便秘主治功能與大腦皮層的綜合調(diào)控有關(guān)。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和一些文獻(xiàn)研究表明，針刺對(duì)此類功能性便秘有較好的療效，常用穴位有足三里穴、支溝穴、天樞穴[37]等，然而針刺治療受制于經(jīng)絡(luò)機(jī)制至今尚未明確?！敖?jīng)穴-皮層-靶器官”學(xué)說認(rèn)為，經(jīng)穴起作用通過類似條件反射的過程，刺激經(jīng)穴可在大腦皮層有一條固定通路影響相應(yīng)器官的反應(yīng)，此學(xué)說隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及理化技術(shù)手段的發(fā)展得到驗(yàn)證”[38]。fMRI因以大腦活動(dòng)與特定任務(wù)或感受過程為研究對(duì)象，其無創(chuàng)、可重復(fù)、相對(duì)高時(shí)空分辨率成為現(xiàn)有研究手段中最適合進(jìn)行大腦功能探索的方法[39]。對(duì)于功能性便秘，針刺治療療效不僅是即時(shí)的，還呈現(xiàn)隨治療次數(shù)增加而療效增加以及治療停止后具有遠(yuǎn)期療效的特點(diǎn)[40]，與低級(jí)神經(jīng)中樞主導(dǎo)的神經(jīng)反射特征不符，相比之下更接近于經(jīng)穴-皮層-靶器官假說中提出的在大腦皮層的高級(jí)神經(jīng)中樞調(diào)控的可能，所以fMRI驗(yàn)證了在功能性便秘治療過程中針刺除激活低級(jí)排便中樞之外，還激活大腦皮層的高級(jí)整合功能對(duì)胃腸的調(diào)控。

4 總結(jié)與展望

功能性便秘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著病理生理研究[41-42]和流行病學(xué)研究[43-44]的不斷發(fā)現(xiàn)，人們逐漸開始關(guān)注其與腦功能之間的關(guān)系，但在臨床治療過程仍較為局限結(jié)腸本身，較少關(guān)注患者精神心理及腦功能異常的問題，更少去鑒別兩者間的關(guān)系。胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的功能失調(diào)已被證實(shí)，是功能性胃腸病發(fā)病的重要原因，從相關(guān)的重點(diǎn)腦區(qū)入手，關(guān)注腦區(qū)之間的聯(lián)系，著重分析全腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的改變，已成為功能性便秘研究的趨勢。目前fMRI在功能性胃腸病的診治和基礎(chǔ)研究中具有一定優(yōu)勢，即準(zhǔn)確、直觀地觀察腦功能活動(dòng)的部位和范圍；克服細(xì)胞和分子生物學(xué)主要從結(jié)構(gòu)信息研究中樞機(jī)制的不足，從整體上研究腦功能變化；改變神經(jīng)學(xué)研究結(jié)果主要來自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性，可在生理狀態(tài)下，無創(chuàng)的研究如針刺等治療對(duì)于人腦功能活動(dòng)的影響。隨著腦腸軸在功能性便秘的作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深和功能影像技術(shù)的快速發(fā)展，腸道和腦功能間的奧秘將可能逐漸被揭曉，涉及精神、消化的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)的建立，可能為功能性便秘診治提供更有效的措施。