老年人術后譫妄和認知功能障礙的研究進展

楊露 李艷華

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

隨著醫(yī)療技術的日臻完善，老年患者越來越多會選擇手術治療出現(xiàn)的疾病。但因老年人身體功能，如神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、骨骼等，日趨下降，術后會出現(xiàn)各式各樣的風險和障礙，常伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，其中，最常見的是術后譫妄(POD)〔1〕和術后認知功能障礙(POCD)〔2〕。薈萃分析顯示外科患者POD的平均發(fā)生率為30%～50%〔3～5〕，重癥監(jiān)護室(ICU)的患者譫妄發(fā)生率遠遠高于普通病房的患者，可高達70%～87%〔6〕。POCD的平均發(fā)生率15%～35%，如未能有效緩解，會導致長期的認知功能損害〔7〕。

POD和POCD 好發(fā)于老年人，現(xiàn)今國內(nèi)外已有大量有關 POD 和 POCD 的研究論著發(fā)表，但對于POD和POCD的發(fā)生因素、發(fā)病機制、診斷治療等認識還不明朗〔8〕。本文將從二者的定義、發(fā)病因素及發(fā)病機制等方面對術后認知功能障礙和術后譫妄的特點進行綜述。

1 定義與分類

1.1定義 POCD〔9〕亦稱認知功能衰退、認知功能缺損、認知殘疾，是一種持續(xù)的認知功能紊亂狀態(tài)，指麻醉手術后患者出現(xiàn)思維力、定向力、記憶力和專注力的障礙，社會活動能力降低的一種持續(xù)性并發(fā)癥〔10〕。美國精神病學會的《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)〔11〕將認知障礙依據(jù)程度輕重進行分級，POCD屬于輕度認知障礙(MCI)，其特征是：不屬于譫妄、癡呆和記憶功能障礙等的認知功能障礙〔12〕，且是通過一般的醫(yī)療手段處理造成的。所以POCD的診斷是一種排除譫妄、癡呆和記憶功能障礙等的排除性診斷。

POD〔13〕是一種急性腦功能衰竭的狀態(tài)，是記憶力、思維力、定向力、感知力、意識及行為等方面出現(xiàn)短暫精神紊亂的障礙，同時常產(chǎn)生幻覺、錯覺、焦慮、情緒變化明顯〔14〕。POD常見于術后早期，發(fā)病特點為暫時性、波動性、不易察覺。美國精神病學會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第四版(DSW-Ⅳ)〔11〕也對譫妄進行了標準的特征描述，包括：①認知障礙(如視覺假象、幻覺)、認知改變(如記憶缺失、定向力錯亂和語言混亂)和意識混亂(對環(huán)境的知曉和注意力下降)；②每天病程波動大、快速發(fā)作(持續(xù)數(shù)小時到數(shù)天)；③存在多種誘發(fā)因素、致病機制復雜〔12〕。

1.2分類 根據(jù)表現(xiàn)情況，POCD可分為：輕度、中度和重度記憶損害。隨著病情加深，患者對指令反應、認知、記憶缺失等程度會加深。也就是說，若不及時發(fā)現(xiàn)、提早干預、盡快治療會出現(xiàn)嚴重的記憶損害和健忘、喪失語言概括能力、癡呆和性格行為的改變〔7〕。這三類POCD的嚴重程度存在遞進關系，必須及早判別并進行干預治療，以免進一步加深，給患者自身、家庭等帶去極大不便。

POD分為：亢進型、抑制型和混合型譫妄〔15〕?；颊叱霈F(xiàn)高度警覺，對周圍環(huán)境極警惕，情緒波動明顯，躁動不安為亢進型；而若患者嗜睡，呆滯，身體無力則為抑制型；混合型為二者兼具，臨床表現(xiàn)更為復雜、難于辨別?？哼M型譫妄較好識別診斷，但抑制型譫妄會有誤診為抑郁癥和癡呆癥的可能，癥狀和POCD部分重疊〔15〕，需要醫(yī)生、家屬做到細觀察、早發(fā)現(xiàn)、快解決，降低其進一步加深的可能。

2 發(fā)病因素

POCD和POD的危險因素極相似，是住院、手術相關的多種因素共同促發(fā)的〔9〕。共概括出5種影響因素。

2.1年齡因素

2.1.1高齡與POD 高齡是發(fā)生POD的極主要因素。由于多數(shù)老年人認知功能已出現(xiàn)下降，甚至患有癡呆，故老年患者POD的發(fā)生率遠高于年輕人〔16〕。

Radinovic等〔17〕將患者分為年輕組、65歲以上老年組和75歲以上老年組3組，結果顯示，第二組POD的發(fā)生率比年輕組高4～10倍，第三組比第二組高了3倍。逄淑萍等〔18〕對進行過硬膜外麻醉下髖部骨折術的患者統(tǒng)計顯示，60～69歲老年患者POD發(fā)生率為4.3%～8%，70歲以上老年人POD發(fā)生率為21.6%。故隨著年齡的增長，術后POD的發(fā)生率急劇上升。這些研究表明，高齡老人術后患POD 的危險極大。

2.1.2高齡與POCD 隨著患者年齡增加，POCD的發(fā)生率呈顯著上升趨勢。Monk等〔19〕進行了一項研究，將青年患者(18～39歲)、中年患者(40～59歲)和老年患者(≥60歲)作為研究對象，將這3組數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學方法顯示，出院時老年患者POCD發(fā)病率較高，且在術后3個月老年人POCD發(fā)病率遠高于青年人和中年人。這表明，年齡確為POCD發(fā)生的一大因素。

2.2心理因素 心理因素對POCD和POD均有重要影響。手術對病人來說，雖然是救治的方法，但由于手術存在各式各樣的不確定因素，患者由于長時間患病，心情會不好，所以術前會出現(xiàn)神經(jīng)緊繃，不易放松等現(xiàn)象。

患者手術前，心理承受巨大壓力〔20〕，如不進行有效的心理疏導，患者情緒緊張、心情郁結不僅會影響手術效果，患者更易患POD，長此以往會愈加嚴重。Kadoi等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，患者術前抑郁對POD或POCD的發(fā)生有極大影響。此外，個人抗壓能力、承受能力存在差別，導致了POD和POCD發(fā)生率的差異。

2.3手術因素 現(xiàn)在，手術類型是否對術后發(fā)生POD或POCD有影響存在爭議。但不可否認，老年患者術后有很大患POD或POCD的風險。

宋曉陽等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，年齡大于60歲的非心臟手術全麻患者，術后1 w POCD的發(fā)生率約25.8%，術后3個月發(fā)生率約9.9%；而在同齡的未接受麻醉和手術的人中，POCD發(fā)生率僅是3%。不少資料說明心臟手術后POCD發(fā)生率較高，但Evered等〔23〕比較了心臟手術和非心臟手術后發(fā)生POCD的情況，分別是冠狀動脈搭橋術和全髖關節(jié)置換術，后發(fā)現(xiàn)兩者在術后3個月POCD發(fā)生率并無顯著差異。在Moller等〔24〕研究中顯示，手術后的感染、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和二次甚至多次手術也會使發(fā)生POCD的可能性大大增加。

手術類型與 POD 的發(fā)生也密切相關，在Zeng等〔25〕研究中我們得出這樣的結論：心臟手術會增加POD的危險，在非心臟手術中，胸部和腹部手術POD發(fā)生率較高。

2.4麻醉因素

2.4.1麻醉方式 許多學者探究了麻醉方式與POCD和POD的相關性。Guay〔26〕的一份meta分析顯示，成年人全身麻醉下進行非心臟手術可導致POCD。Weber等〔27〕研究顯示，全身麻醉術后認知功能下降比局部麻醉更顯著。而陳峰衛(wèi)等〔28〕將240例老年患者分為局部麻醉組、硬膜外麻醉組、全身麻醉組各80例，結果表明：POCD發(fā)生率無差別。這說明，麻醉方式的不同對POCD的發(fā)生率有無變化仍需進一步考證。

Vasilevskis等〔29〕研究表明，老年患者全身麻醉后發(fā)生POD的可能極大。楊娜瑜〔30〕研究證明，在術后早期，局部麻醉可以明顯減少譫妄的發(fā)生；隨著時間推移到術后3個月，全身麻醉與局部麻醉的譫妄發(fā)生率就沒有明顯差異。這樣看來，術后早期POD的發(fā)生與麻醉方式有關。

2.4.2麻醉劑的選擇 如今手術可選麻醉劑層出不窮，這些麻醉劑對POCD和POD的發(fā)生是否存在影響則需要一一驗證。下面選擇幾種代表性麻醉劑進行討論。

Ding等〔31〕臨床研究顯示，七氟烷、異氟烷和地氟烷比較，發(fā)生 POD 的概率從低到高依次是：地氟烷、七氟烷和異氟烷。現(xiàn)在老年患者阿片類藥物的使用率很高，Bagnall等〔32〕研究認為，在冠脈搭橋術中老年患者大劑量使用芬太尼，術后長時間POD 發(fā)病率不高。但患者使用小劑量的芬太尼后，1 w后POCD的發(fā)生率升高。Tan等〔33〕認為，氯胺酮作為麻醉劑會導致患者出現(xiàn)疲倦、幻覺甚至譫妄，因為它可能會引起神經(jīng)運動性抑制，降低患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。

2.4.3麻醉中覺醒 現(xiàn)在進行手術時越來越多會使用肌松藥，使得麻醉中覺醒的發(fā)生率從0.01%(未用肌松藥)上升到0.18%〔22〕。Culley等〔34〕研究說明，術中覺醒可能使患者產(chǎn)生睡眠障礙、噩夢、焦慮等情況，對患者情緒、心理會造成大影響，甚至可能發(fā)展到創(chuàng)傷后應激失調。但是，老年人POCD和POD的發(fā)生與麻醉中覺醒間的聯(lián)系還未有明確報道，只是提出的一種假設，需要更進一步的研究。

3 發(fā)生機制

3.1中樞膽堿能系統(tǒng) 中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在學習、記憶、注意力等認知功能調節(jié)中起至關重要的作用，但隨著年齡增大，身體很多功能都會漸漸衰退。老年人認知功能減退的其中一項重要原因就是中樞膽堿能系統(tǒng)的退化。

很多學者認為像乙酰膽堿、多巴胺、褪黑素等神經(jīng)遞質功能的異常是誘發(fā)POD的重要原因。Vardy等〔35〕表示，正常人的血漿和腦脊液中乙酰膽堿濃度處于動態(tài)平衡，而對于譫妄患者來說，乙酰膽堿濃度值會降低，且年齡越大，膽堿遞質傳遞功能越差，濃度平衡越難維持，乙酰膽堿濃度下降明顯。Sultan〔36〕將222例蛛網(wǎng)膜下腔麻醉下行髖關節(jié)置換的老年患者分4組比較。咪達唑侖組和可樂定組相較于空白對照組POD的發(fā)生風險增加，而另一組患者患POD的較少，因其術前使用褪黑素。對于患POD的患者，持續(xù)3 d給予褪黑素5 mg，一半多的患者會減輕。另有研究報道稱可以準確預測POD的發(fā)生，即血清抗膽堿能活性(SAA)，譫妄越嚴重，SAA水平越高〔37〕。新的研究認為，圍術期的應激狀態(tài)是誘發(fā)POD的主要因素，在未使用抗膽堿藥物的患者中，當SAA水平增加時，導致去甲腎上腺素等內(nèi)源性抗膽堿物質的增加，進而使POD的發(fā)生率增大〔38〕。所以得出POD的發(fā)病機制之一是腦內(nèi)多種遞質的失調。

術前使用抗膽堿藥可減少氣道黏膜和唾液腺體分泌物，但有研究稱臨床使用抗膽堿能藥物可能導致老年患POCD風險增高〔39,40〕。臨床發(fā)現(xiàn)，有許多患者會出現(xiàn)明顯的短時失憶，他們術前均使用過抗膽堿能藥物，而這些藥物會造成患者數(shù)字、文字等回憶能力降低〔41〕。東莨菪堿作為其中的代表藥物，作用最為明顯，F(xiàn)eldman〔42〕研究證實，對于術前事件的遺忘，使用東莨菪堿的患者比用哌替啶和阿托品、異丙嗪和阿托品的患者更易發(fā)生。而擬膽堿能藥物可增強注意力和記憶力，還可改善阿爾茨海默病(AD)患者的癥狀〔43〕。

3.2應激反應假說 應激反應對于發(fā)生POD有刺激作用?；颊咴谛g中可能會出現(xiàn)缺氧、腦皮質低灌注、皮質功能受損等情況，在接收到這些刺激后神經(jīng)系統(tǒng)會進行應激反應，神經(jīng)系統(tǒng)可能會出現(xiàn)紊亂。我們猜想這可能是導致POD發(fā)生的機制之一〔44〕。

應激反應是機體因外來刺激導致內(nèi)環(huán)境改變，包含腎上腺皮質激素、兒茶酚胺和其他激素的變化及由此出現(xiàn)的代謝改變〔45〕。血漿中腎上腺皮質經(jīng)長期應激激素水平會升高，激活海馬內(nèi)的激素受體后誘導谷氨酸能活性改變和樹突狀重組，損害海馬神經(jīng)元，導致POCD。

3.3炎癥反應 近年的研究指出，發(fā)生POCD和POD的重要機制之一為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應。

炎癥因子在麻醉手術刺激下跨過血腦屏障，然后進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起炎癥反應，釋放白細胞介素(IL)-1 β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α 等一些炎癥介質，損害神經(jīng)元和神經(jīng)突觸，大腦神經(jīng)電活動受到影響，從而致使 POCD發(fā)生〔46〕。有學者研究了一些做大手術，如心臟、腹部等的患者，對他們血液或腦脊液中的炎性細胞因子做檢測，結果說明：發(fā)生POCD的患者其炎性細胞因子水平明顯較高。中樞性炎性反應是指在圍術期產(chǎn)生的炎性細胞，通過一系列病理性蛋白的釋放，像炎性細胞因子、損傷性蛋白和神經(jīng)毒素等，后與外周炎性反應相互作用。這一反應終導致發(fā)生POCD的可能〔47〕。

Munster等〔48〕對9例譫妄和6例非譫妄患者使用免疫組化方法觀察其大腦海馬、額葉皮質、腦白質結構，星形膠質細胞和小膠質細胞人類白細胞抗原(HLA)-DR和在巨噬細胞內(nèi)與低密度脂蛋白相結合的CD蛋白68(CD68)活化程度及炎性介質表達進行研究，肯定了炎癥反應是POD的其中一種發(fā)生機制。即炎癥反應會促使發(fā)生POD。

3.4生物節(jié)律 如今對生物節(jié)律的研究極為火熱，那我們是否可以將生物節(jié)律與POD和POCD的關系進行探究也成為熱門。

因手術時長、術前準備、術后要求等會導致患者生理功能受到不同程度的影響。而睡眠功能的紊亂和譫妄的發(fā)生率有一定的關系，這種患者會出現(xiàn)睡眠減少、睡眠破碎、睡眠-覺醒周期紊亂，打破了其生物節(jié)律。所以，POD與生物節(jié)律存在聯(lián)系，而通過調節(jié)生物節(jié)律減輕POD就成了一種方式，褪黑素便是其中一種。Yoshitaka等〔49〕研究將40例術后送ICU的危重患者的褪黑素濃度進行觀察，術前均無明顯差別，譫妄組術后1 h血漿褪黑素濃度顯著降低，得到術后1 h血漿褪黑素水平降低是譫妄的獨立危險因素。于是，可以得出結論：褪黑素失調會打破生物節(jié)律，從而導致POD的發(fā)生。調節(jié)患者術后褪黑素水平可能會減少POD的發(fā)生。褪黑素分泌失調促使POD的發(fā)生。

3.5其他 有研究認為，腦代謝水平也對POD和POCD有影響，腦氧化代謝物質的供應水平的下降會導致POD甚至POCD的發(fā)生〔50〕。還有研究顯示，海馬作為腦記憶功能的重要區(qū)域，海馬神經(jīng)元的損傷也可能是POCD和 POD 發(fā)生的重要原因〔51〕。

4 結 語

盡管對于POCD和POD的發(fā)病因素和機制已做了大量研究，但因其個體差異性和發(fā)病原因的多樣性，還有許多未知領域需要我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)、探討和更深入的研究驗證。相信隨著科學技術的不斷進步和研究者們的不斷探究，醫(yī)生對于POCD和POD的判定、預防和治療會更為精準，為臨床選擇最佳的手術和麻醉方式提供更可行的方案，給患者更加有效的幫助。