于艷華

(白城醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，吉林 白城 137000)

老年人由于臥床不起等原因引發(fā)的日常活動能力降低會導(dǎo)致一些與衰老相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病(AD)、骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥、動脈粥樣硬化性腦卒中和心血管疾病。人類腸道中存在10種以上微生物，大多數(shù)分布在回腸和結(jié)腸，主要為厚壁菌門和擬桿菌門的變形菌、放線菌和糞球菌〔1〕，這些細(xì)菌在維持能量、代謝和免疫等方面起到重要的作用。研究表明肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、自閉癥、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌、乳腺癌和肝細(xì)胞癌〔2～5〕等多種疾病與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。而腸道微生物菌群是在出生后1～3年形成的，會因食物、壓力、抗生素治療和衰老而改變。腸道微生物菌群與神經(jīng)〔6～8〕、肌肉骨骼〔9～11〕和心血管系統(tǒng)〔12〕相互作用，因此調(diào)控腸道微生物菌群可能是預(yù)防或治療日?；顒幽芰档拖嚓P(guān)疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腸道微生物菌群影響遠(yuǎn)處器官的可能機(jī)制有3種：①通過調(diào)節(jié)食物中營養(yǎng)物質(zhì)的吸收或微生物代謝物如短鏈脂肪酸(SCFA)或維生素的產(chǎn)生；②通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)；③通過破壞黏膜屏障系統(tǒng)〔9〕。本文總結(jié)了腸道微生物菌群在AD、骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥及動脈粥樣硬化性腦卒中和心血管疾病發(fā)展中的作用。

1 AD

AD是一種神經(jīng)退行性疾病，也是老年人認(rèn)知能力下降的主要原因〔13〕。病理上，AD被認(rèn)為是由大腦中β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積引起的，而由Aβ沉積物、脂多糖(LPS)、細(xì)菌產(chǎn)物和神經(jīng)活性分子共同引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)對AD的發(fā)展可能比Aβ沉積本身更重要〔14〕。微生物群-腸道-腦軸已經(jīng)被確認(rèn)，這個軸允許腸道微生物菌群影響大腦的病理和生理功能〔15〕。致病菌及其產(chǎn)物如LPS破壞腸道黏膜屏障導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，因此來自腸道的細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物會在大腦中引起慢性炎癥反應(yīng)，這些反應(yīng)又會誘導(dǎo)大腦神經(jīng)退行性病變的形成，如在AD患者中觀察到的情況，另外通過腸腦軸的信號通路也可能參與AD〔16〕。此外，免疫系統(tǒng)可能是腸-腦相互作用的重要調(diào)節(jié)器。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最豐富的免疫細(xì)胞，腸道微生物菌群會影響其成熟和功能，并可調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，盡管它們不是大腦中的免疫細(xì)胞，但它們具有免疫相關(guān)功能，如抗原呈遞或細(xì)胞因子產(chǎn)生〔17〕。腸道微生物菌群也可調(diào)節(jié)外周免疫細(xì)胞的活化和成熟，所有這些活動都可能與神經(jīng)炎癥、腦損傷和自身免疫有關(guān)。相反，大腦也可以通過神經(jīng)、免疫和激素來調(diào)節(jié)腸道微生物菌群〔18〕。無菌(GF)小鼠提供了關(guān)于腸道微生物菌群在大腦功能穩(wěn)態(tài)作用的重要信息。據(jù)報道GF小鼠表現(xiàn)出類似焦慮的行為，可能是由于突觸后密度蛋白95的表達(dá)上調(diào)所致〔19〕，GF小鼠在空間記憶或工作記憶方面也有缺陷〔20〕，表明腸道微生物菌群在大腦健康運(yùn)行中起關(guān)鍵作用。然而腸道微生物菌群也有負(fù)反饋?zhàn)饔?，AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)GF-Aβ前體蛋白(APP)在轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的Aβ沉積明顯低于常規(guī)飼養(yǎng)的APP/早老素(APPPS1)小鼠。此外，GF-APPPS1小鼠體內(nèi)含有微生物菌群，提示大腦中的Aβ沉積水平增加，表明腸道微生物菌群參與了大腦中的Aβ樣沉積。這些看似不一致的結(jié)果表明，腸道菌群的組成和平衡可能決定了腸道微生物菌群對大腦病理和生理的影響。

腸道微生物菌群產(chǎn)生多種物質(zhì)，包括SCFA、血清素和LPS，它們不僅是生理功能的重要介質(zhì)，也是病原體的重要介質(zhì)。主要的SCFAs有丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽〔21〕，每個分子在腸道和大腦中都有特定的功能。丁基酯在大腦中顯示出保護(hù)性質(zhì)，丁基酯鈉具有改善AD小鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶功能〔22〕。最近從AD患者糞便樣品中分離出4種可培養(yǎng)的產(chǎn)丁酸細(xì)菌，通過對這些細(xì)菌產(chǎn)生丁酸酯的生化機(jī)制分析有助于刺激腸道中丁酸酯的產(chǎn)生，起到改善AD患者記憶功能的作用〔23〕。

腸道微生物菌群能夠產(chǎn)生超過90%的全身血清素，這是調(diào)節(jié)認(rèn)知能力的重要代謝物，研究表明外源性血清素能有效減少大腦中的Aβ沉積，而GF小鼠血清素水平下降，表明腸道微生物菌群是血清素的主要來源，但目前還沒有直接證據(jù)表明腸道中產(chǎn)生的血清素在生理?xiàng)l件下通過血腦屏障。因此，腸源性血清素在大腦功能中的實(shí)際作用仍不清楚。與AD相關(guān)的其他腸道微生物代謝物包括甘露醇、琥珀酸和3,4-二羥基苯乙酸，這些都與AD認(rèn)知減退或易感性有關(guān)。迄今為止，還沒有特定的腸道微生物與AD的發(fā)展相關(guān)聯(lián)，相反，最近的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，微生物多樣性的減少與AD有關(guān)。腸道微生物菌群多樣性與AD易感性之間呈負(fù)相關(guān)，在對發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家受試者腸道微生物菌群的比較分析中觀察到，發(fā)達(dá)國家的微生物多樣性低于發(fā)展中國家，AD患病率高〔24〕。益生菌對AD的影響間接暗示了腸道微生物菌群對認(rèn)知功能的作用。益生菌是維持或恢復(fù)有益細(xì)菌并維持腸道中“好”和“壞”細(xì)菌之間平衡的微生物。在健康志愿者中發(fā)現(xiàn)含有瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175的益生菌可以減輕外界刺激產(chǎn)生的認(rèn)知行為反應(yīng)〔25〕，短雙歧桿菌菌株A1對AD模型小鼠的給藥逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知功能障礙〔26〕。這些研究表明腸道微生物菌群的變化可以改善認(rèn)知功能，表明益生菌可能對AD患者有治療潛力。

2 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是以骨密度和質(zhì)量下降為特征的骨骼疾病，是脊椎壓縮和股骨骨折的主要原因。這些骨折通常會導(dǎo)致患者的日?；顒幽芰档秃蜕钯|(zhì)量降低，可導(dǎo)致患者臥床不起。其發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，但常見的過程包括骨重吸收增加、骨形成減少和骨中炎癥反應(yīng)增加。

小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明腸道微生物菌群和骨骼之間存在聯(lián)系〔27〕。與正常小鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠的骨小梁體積/組織體積增加，誘導(dǎo)后變得正?！?8〕。無菌小鼠骨髓中CD4+T細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的數(shù)量(CD11b+/Gr1)及編碼溶骨性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α的mRNA表達(dá)減少，所有這些因素導(dǎo)致破骨細(xì)胞形成減少〔29〕。

腸道微生物菌群會提高血清胰島素樣生長因子(IGF)-1濃度，促進(jìn)骨形成和重塑〔30〕。應(yīng)用廣譜抗生素消滅微生物菌群降低了血清IGF-1水平，通過補(bǔ)充SCFA逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象，表明微生物菌群通過膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生SCFA可能誘導(dǎo)IGF-1的表達(dá)。這些研究表明腸道微生物菌群調(diào)節(jié)骨代謝，盡管它們的影響可能因遺傳背景、年齡和性別而不同。腸道微生物菌群在骨代謝中的作用也可通過評估益生菌對骨密度的影響來分析，益生菌可以改善骨代謝，對絕經(jīng)后骨質(zhì)減少女性具有骨保護(hù)作用，其機(jī)制可能與益生菌對腸道微生物菌群分布的影響有關(guān)〔31〕。

此外，益生元對骨密度增加有積極的影響，益生元是不可消化的食物成分，能促進(jìn)腸道有益微生物的生長。益生元包括菊粉、低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)等，可以增加機(jī)體對鈣的吸收，從而增加骨骼礦物質(zhì)含量和骨骼礦物質(zhì)密度〔32～34〕。向健康雄性大鼠施用GOS或菊粉顯示腸道對鈣的吸收增加，且骨密度增加〔35〕，F(xiàn)OS和GOS顯示通過增強(qiáng)鈣吸收來增加骨強(qiáng)度〔36〕。益生元增加腸道鈣吸收的主要機(jī)制可能涉及微生物菌群通過益生元發(fā)酵產(chǎn)生SCFA，SCFA可直接刺激腸道上皮細(xì)胞對鈣的吸收?？傊?，補(bǔ)充益生菌或益生元可能是預(yù)防或治療人類骨質(zhì)疏松的潛在藥物。而部分證據(jù)表明益生元對絕經(jīng)后或老年骨質(zhì)疏松患者有效〔37〕。

3 肌肉減少癥

肌肉減少癥是一種肌肉質(zhì)量減少伴隨肌肉性能下降的情況。肌肉無力的原因包括衰老、缺乏體育鍛煉、營養(yǎng)不良和惡性腫瘤并發(fā)癥。在體弱老年人的肌肉中觀察到線粒體功能障礙并伴隨線粒體基因表達(dá)下調(diào)，提示線粒體生物合成的激活在預(yù)防體弱老年人的肌肉減少癥中可能很重要〔38〕。

來自腸道的微生物代謝物在肌肉中起營養(yǎng)物或代謝調(diào)節(jié)劑作用，這些代謝物包括葉酸、維生素B12和色氨酸。腸道微生物菌群可能參與氨基酸的生物合成、DNA合成或甲基化、防止氧化應(yīng)激或內(nèi)皮損傷及通過IGF-1合成刺激代謝或細(xì)胞增殖〔39～41〕。其他代謝物包括靶向肌肉線粒體的SCFAs，通過與骨骼肌細(xì)胞中的脂肪酸受體2和3結(jié)合，促進(jìn)線粒體生物合成〔42,43〕。在SCFAs中，丁酸對骨骼肌的影響最為顯著，丁酸酯可能通過抗炎作用和調(diào)節(jié)途徑的激活，有助于防止肌肉損失和維持肌肉質(zhì)量從而增加三磷酸腺苷的產(chǎn)生，抑制肌肉蛋白質(zhì)分解代謝和細(xì)胞凋亡〔44〕。另一種微生物代謝物尿石素A，可以保護(hù)骨骼肌細(xì)胞線粒體的生物合成，提高小鼠和大鼠的運(yùn)動能力〔45〕。此外，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)表明，口服尿石素A可調(diào)節(jié)肌肉和線粒體生物標(biāo)志物〔46〕。

腸道菌群的組成與肌肉減少癥患者聯(lián)系尚未確定，然而益生菌對肌肉減少癥的影響已經(jīng)被證實(shí)。在患有急性白血病的小鼠中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充乳酸桿菌可以防止肌肉重量減少〔47〕。在人類中用含F(xiàn)OS和菊粉的益生元治療老年患者13 w，肌肉功能得到改善，力竭減少和握力提高〔48〕。這些發(fā)現(xiàn)表明肌肉質(zhì)量和功能與腸道微生物菌群的組成密切相關(guān)。

4 動脈粥樣硬化性心血管疾病和腦卒中

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的常見原因，心腦血管疾病往往致命或與日?；顒幽芰档蛧?yán)重狀況有關(guān)。據(jù)報道患有動脈硬化性疾病的患者腸道微生物菌群的組成發(fā)生了變化，如對癥狀性動脈粥樣硬化患者與健康受試者對比腸道微生物菌群的分析顯示，患者的Collinsella菌減少，而健康人的Rosebria菌和Eubacillus菌則增加〔49〕。相比之下，對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者和健康受試者腸道微生物菌群的分析發(fā)現(xiàn)腸桿菌科和鏈球菌屬在患者中被富集，而鏈球菌是口腔細(xì)菌，顯示與舒張期和收縮期血壓呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，與健康受試者對照相比，心血管疾病患者中乳桿菌目細(xì)菌(如乳酸桿菌、鏈球菌和腸球菌)顯著增加，而類桿菌門(類桿菌和普雷沃氏菌)顯著減少〔50〕。動脈粥樣硬化性腦卒中或短暫性缺血性發(fā)作的患者顯示腸道微生物菌群失調(diào)，機(jī)會細(xì)菌(如腸桿菌屬、巨型球菌屬、Oscillibacter屬和脫硫弧菌)增多，共生細(xì)菌(如擬桿菌屬、普雷沃菌屬和Fecolialibacter屬)減少，這些變化與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)〔51〕。在小鼠中移植腸道微生物菌群導(dǎo)致動脈粥樣硬化，直接證明腸道微生物菌群參與動脈粥樣硬化〔52〕。

目前，已經(jīng)提出了幾種腸道微生物菌群調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生機(jī)制，如微生物群可以增強(qiáng)脂質(zhì)代謝，轉(zhuǎn)基因小鼠脂肪分解減少〔53〕，雙歧桿菌降低膽固醇水平〔54〕。另一種機(jī)制，與健康腸道微生物菌群通過加強(qiáng)腸道上皮緊密連接來維持腸道通透性的能力有關(guān)。腸道微生物菌群失調(diào)會破壞這些緊密的連接，增加腸道通透性內(nèi)毒素，尤其是LPS從腸道中的吸收，然后這些內(nèi)毒素會進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致慢性全身炎癥，包括心血管系統(tǒng)疾病。

除了腸道微生物菌群在心血管疾病的發(fā)展中起保護(hù)作用外，腸道微生物菌群也可能在這種疾病的發(fā)展中起促進(jìn)作用。腸道微生物菌群通過膽堿和L-肉堿產(chǎn)生三甲胺(TMA)，隨后TMA在肝臟中氧化，形成三甲胺-N-氧化物(TMAO)，TMAO已經(jīng)證明在主動脈和冠狀動脈中誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成和斑塊形成，患者體內(nèi)高水平的TMAO顯示與心血管疾病或心肌梗死死亡的發(fā)生率呈正相關(guān)〔55〕。

高血壓是動脈粥樣硬化的主要危險因素，在動物模型中與腸道微生物菌群失調(diào)有關(guān)。抗生素的聯(lián)合應(yīng)用已被證明能降低高血壓患者的血壓〔56〕。此外，在肥胖孕婦中經(jīng)常觀察到的高血壓與腸道微生物菌群組成的改變有關(guān)，大量產(chǎn)生丁酸的Ordibacter屬與較低的血壓有關(guān)〔57〕。這些發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物菌群調(diào)節(jié)人體血壓可能是由SCFA和G蛋白耦聯(lián)受體之間的相互作用介導(dǎo)的，包括Gp41和Olfr78〔58〕。最近一項(xiàng)使用大腦中動脈閉塞引起的實(shí)驗(yàn)性短暫性腦缺血小鼠模型的研究表明，年輕小鼠體內(nèi)的微生物菌群組成與腦卒中后未受傷的老年小鼠相似，將年輕小鼠的糞便灌胃移植到這些小鼠體內(nèi)對腦卒中的預(yù)后有較好的影響，梗死面積更小，死亡率更低〔59〕。這種影響的機(jī)制可能是由于年輕小鼠腸道微生物菌群產(chǎn)生的SCFA增加，同時血漿中的炎性細(xì)胞因子水平降低。該研究表明，腸道微生物菌群可以改變腦卒中預(yù)后，對微生物菌群的干預(yù)可能對腦卒中有治療潛力。

據(jù)報道益生菌也會影響血壓〔60〕。在大鼠模型中給予植物乳桿菌可以降低心肌梗死的嚴(yán)重程度〔61〕，這一效果被認(rèn)為與腸道微生物代謝物有關(guān)。此外，在心肌梗死大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭薪o予鼠李糖乳桿菌GR-1可誘導(dǎo)左心室肥厚的顯著減弱和左心室收縮和舒張功能的改善〔62〕?？偟膩碚f這些數(shù)據(jù)表明調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的治療方法可用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病。

綜上，腸道微生物菌群可能是影響日?；顒幽芰档拖嚓P(guān)疾病發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子。盡管鍛煉和飲食對預(yù)防這些疾病很重要，但是與控制腸道微生物菌群組成和多樣性的干預(yù)措施相結(jié)合，可能是維持健康狀況和治療日?；顒幽芰档拖嚓P(guān)疾病的一個有效辦法。