齊 航， 席 芊

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，上海 200120)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。以往的磁共振診斷AD，主要觀察的是內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮程度。單純的依靠結(jié)構(gòu)磁共振評(píng)價(jià)組織的萎縮程度很難發(fā)現(xiàn)早期認(rèn)知功能障礙的變化，因?yàn)锳D早期階段的病理及功能改變可能早于腦結(jié)構(gòu)改變。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是近年來(lái)發(fā)展的一項(xiàng)磁共振新技術(shù)，其可以描繪組織內(nèi)水分子的非高斯擴(kuò)散，因此能更真實(shí)地反映腦組織微觀結(jié)構(gòu)變化。目前，DKI已在中樞系統(tǒng)疾病診斷中顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)DKI成像優(yōu)勢(shì)及在AD及輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為AD早期診斷提供新思路、新方法。

1 AD

1.1 AD定義

AD為中老年人群中最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，臨床一般以進(jìn)行性認(rèn)知能力下降及記憶損害為主要癥狀[1]。目前，全球AD患者呈明顯增多趨勢(shì)，所占用的醫(yī)療花費(fèi)也在急劇增長(zhǎng)[2]。目前我國(guó)約有1000萬(wàn)癡呆患者，并且很大一部分尚未明確診斷，保守估計(jì)每年醫(yī)療負(fù)擔(dān)約600億美元[3]，疾病伴隨的認(rèn)知記憶能力衰退嚴(yán)重影響著老年人健康生活質(zhì)量，帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)衛(wèi)生問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.2 AD發(fā)病機(jī)制

目前AD病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但其中廣泛認(rèn)同的原發(fā)性機(jī)制是β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白沉積學(xué)說(shuō)，因大量細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積形成的淀粉樣老年斑塊[4]，而導(dǎo)致神經(jīng)元纖維糾纏、變形，以及還有認(rèn)為軸突Wallerian變性以及髓鞘的脫失而引起軸索和突觸的異常[5]，最終都將導(dǎo)致神經(jīng)元、突觸的丟失，尤其是位于皮層的膽堿能神經(jīng)元丟失表現(xiàn)的尤為顯著。

1.3 AD病理進(jìn)展

AD的病理進(jìn)展可概括為: 最早期病變主要發(fā)生在內(nèi)側(cè)顳葉(內(nèi)嗅皮層、海馬和后扣帶回皮層)，進(jìn)一步發(fā)展便累及額、顳、頂葉的皮質(zhì)區(qū)。隨著病情的發(fā)展，顳葉，額葉、頂部開(kāi)始萎縮并伴有神經(jīng)元的缺失，同時(shí)出現(xiàn)如，嗅覺(jué)異常、記憶能力下降，以及語(yǔ)言、思維異常等臨床癥狀[6]。但無(wú)論病理機(jī)制如何，都將導(dǎo)致腦內(nèi)細(xì)微組織結(jié)構(gòu)的改變及異常。

2 DKI

2.1 DKI發(fā)展

在常規(guī)MR顱腦檢查中，主要運(yùn)用磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)，描述組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散擴(kuò)散情況，并提供相對(duì)有限的組織病理生理改變信息。近10年來(lái)，基于DWI的技術(shù)的彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術(shù)，由于能夠從微觀角度評(píng)估組織結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化情況，并進(jìn)一步應(yīng)用于全身各系統(tǒng)的診斷研究中[7]。DTI技術(shù)主要有兩個(gè)參數(shù)，分別是反映整體水分子彌散水平及受阻情況的平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity, MD值)以及反映水分子各向異部分占整體彌散張量比例的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)值，描述各向異性時(shí)最常用的便是FA值[8]。應(yīng)用于腦組織時(shí)，DTI雖然能較直觀顯示患者腦內(nèi)白質(zhì)纖維異常，但是神經(jīng)元組織位于復(fù)雜的腦內(nèi)微觀環(huán)境中，在腦內(nèi)水分子的主要擴(kuò)散方式為非高斯分布，而DTI技術(shù)無(wú)法準(zhǔn)確描述水分子的非高斯分布狀態(tài)。

作為DTI技術(shù)的延伸，DKI采用了非線性位移的數(shù)學(xué)表達(dá)式，來(lái)描繪生物組織結(jié)構(gòu)中水分子的非高斯分布擴(kuò)散，因此很好地克服了DTI的不足，從而可描述腦內(nèi)神經(jīng)纖維的復(fù)雜交叉走形[9]。

2.2 DKI參數(shù)

DKI的主要參數(shù)，除了包含傳統(tǒng)的DTI彌散參數(shù)，MD值、FA值，還有DKI特有的峰度參數(shù)。(1) 平均彌散峰度值(mean kurtosis, MK)值，是最具代表性的DKI參數(shù)，MK值的大小取決于組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，組織內(nèi)水分子受限越明顯，越不符合高斯分布，MK值越大。MK值描繪神經(jīng)纖維病變十分敏感，但忽略了擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方向性。(2) 軸向峰度(axial kurtosis, AK)值，主要反映沿著軸突方向的峰度信息。(3) 徑向峰度(radial kurtosis, RK)值，指所有垂直于軸突方向的擴(kuò)散峰度平均值；與AK值豐富了DKI所提供的方向性信息，從而可以有利于全面觀察細(xì)微病理改變。(4) 峰度各向異性(kurtosis anisotropy, KA)值，指描述組織不均勻度的各向異性指數(shù)。KA值越大，組織結(jié)構(gòu)越規(guī)則越緊密。上述擴(kuò)散峰度參數(shù)值對(duì)評(píng)價(jià)大腦灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化比DTI參數(shù)更加敏感和更具特異性。

2.3 DKI優(yōu)勢(shì)

在神經(jīng)影像學(xué)檢查中，由于DKI較DTI技術(shù)能夠更真實(shí)地反映腦纖維走形等各向異性組織的結(jié)構(gòu)信息，從而描繪更為精細(xì)的腦灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖像，在處理水分子在白質(zhì)內(nèi)復(fù)雜的擴(kuò)散分布時(shí)，能夠提供更為敏感、更為準(zhǔn)確的圖像。因此，DKI研究AD更具有優(yōu)越性。

3 DKI在認(rèn)知功能障礙患者中的應(yīng)用

3.1 DKI應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙患者海馬區(qū)的研究

MRI檢查發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙患者，尤其是AD患者大腦體積變化主要體現(xiàn)為全腦的萎縮和腦室擴(kuò)大，局部腦結(jié)構(gòu)的萎縮主要以海馬和杏仁核體積萎縮較為明顯。海馬區(qū)是邊緣系統(tǒng)的重要組成區(qū)域，在儲(chǔ)存空間記憶及短長(zhǎng)程記憶有著非常重要的作用，認(rèn)知功能障礙患者海馬區(qū)的受累最為明顯。早期AD患者大腦萎縮速度較正常老年人明顯加快，通過(guò)測(cè)量海馬及內(nèi)嗅皮層體積使得AD的診斷準(zhǔn)確度有所提高。早在20世紀(jì)90年代，研究[10]應(yīng)用MRI通過(guò)測(cè)量海馬區(qū)體積來(lái)評(píng)估患者認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度。但是，由于磁共振圖像的分割計(jì)算易受主觀經(jīng)驗(yàn)的影響，缺乏一致性，并且溝回增寬、腦室擴(kuò)大等老年腦表現(xiàn)在正常老年人中同樣存在，海馬及內(nèi)嗅皮層的萎縮也并非AD的特異性改變，在如癲癇、精神分裂癥時(shí)也可見(jiàn)到類(lèi)似改變；因此，單純依靠體積的變化容易造成假陽(yáng)性診斷。在認(rèn)知功能障礙早期階段，患者海馬區(qū)功能雖然已經(jīng)發(fā)生改變，但是可能因?yàn)槔夏臧邏K的沉積及不同程度的神經(jīng)膠質(zhì)增生代償[5]，掩蓋了海馬區(qū)的體積的萎縮程度，單純的依靠結(jié)構(gòu)磁共振評(píng)判組織體積大小很難發(fā)現(xiàn)早期認(rèn)知功能障礙所引起的變化。目前，利用DKI技術(shù)特征性參數(shù)MK值可反映組織的復(fù)雜程度，可以完整的評(píng)估患者腦組織細(xì)微結(jié)構(gòu)，做出更為敏感的提示。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，青少年前額葉結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加；與此同時(shí)，此區(qū)域的MK值也逐漸增加。步入老年之后，可能因?yàn)槌霈F(xiàn)軸突減少、腦白質(zhì)纖維束受損的情況，MK值又逐漸減??；據(jù)此，MK值也能提示癡呆的嚴(yán)重程度[12]。而Gong等[13]利用DKI進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬、頂葉白質(zhì)、右側(cè)額葉白質(zhì)的MK值與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分呈正相關(guān)。因此認(rèn)為DKI參數(shù)結(jié)合神經(jīng)心理量表更有助于認(rèn)知功能障礙患者的早期診斷。王軍[14]，通過(guò)比較AD患者及MCI患者腦區(qū)DKI參數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩者海馬灰質(zhì)的MK值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在顳葉、頂葉、后扣帶回白質(zhì)及胼胝體壓部的MK、MD、FA值差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)外研究結(jié)論相一致。

3.2 DKI應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙患者全腦灰白質(zhì)的研究

隨著DTI及fMRI技術(shù)的發(fā)展，對(duì)AD的研究也拓展到了認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域，如AD的早期階段。除了海馬區(qū)以外，腦白質(zhì)損害同樣在認(rèn)知障礙病程中起著非常重要的作用[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)，含磷脂高的髓鞘與更快的傳輸速度有關(guān)，而在AD患者中，其額葉、頂葉、顳葉的腦白質(zhì)平均磁化傳遞率降低。放射冠是由內(nèi)囊到大腦皮層間成放射狀的投射白質(zhì)纖維束構(gòu)成，其完整性與功能執(zhí)行、認(rèn)識(shí)缺損及信息處理效率有關(guān)。研究[17]應(yīng)用DKI技術(shù)比較MCI與正常對(duì)照組各部位數(shù)值，發(fā)現(xiàn)放射冠MK值及RK值具有顯著差異，前額葉白質(zhì)MK值、RK值也具有顯著差異。研究[18]表明，顳葉、海馬、頂葉的MK值也可用于AD患者于正常人的鑒別。這與國(guó)外研究得到的結(jié)果較為一致。研究[19]應(yīng)用DKI技術(shù)，比較MCI與AD患者認(rèn)知障礙程度與腦組織結(jié)構(gòu)變化的相關(guān)性，得出MCI于AD患者的頂葉及枕葉灰白質(zhì)區(qū)的MK值、AK值的改變與MMSE之間成正相關(guān)，說(shuō)明通過(guò)DKI技術(shù)測(cè)量部分腦區(qū)MK或RK值，可以提示相關(guān)區(qū)域灰白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，從而顯示AD進(jìn)展及腦損害情況。金蓉等[20]以腦內(nèi)最大的聯(lián)合纖維-胼胝體為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)AD患者胼胝體受影響顯著，尤其胼胝體膝部的MK值與MMSE的相關(guān)性最高；另外發(fā)現(xiàn)情景記憶環(huán)路的重要組成部分扣帶束同樣較對(duì)照組顯著改變，說(shuō)明整個(gè)情景記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)均受到損害。而袁理想等[21]則發(fā)現(xiàn)，胼胝體壓部的MK值與MMSE評(píng)分相關(guān)性最高，原因可能是由于胼胝體膝部和壓部的病理改變機(jī)制不同，胼胝體壓部的改變并非原發(fā)性改變，而可能繼發(fā)于灰質(zhì)神經(jīng)元損害引起的Wallerian變性，而膝部的改變則可能是由于神經(jīng)纖維髓鞘的損害所導(dǎo)致[22]。

3.3 DKI應(yīng)用于糖尿病相關(guān)AD的研究

AD與糖尿病在分子生物學(xué)及生化特性等許多方面都有許多重疊。Vanhoutte等[5]通過(guò)研究糖尿鼠及AD小鼠模型中小鼠大腦中Aβ蛋白的分布，發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠腦中Aβ含量增多，局部腦區(qū)分布較為集中，而Aβ蛋白在腦組織的異常沉積是目前被廣泛認(rèn)可的AD發(fā)病機(jī)制之一。研究[23]發(fā)現(xiàn)，AD患者的胰島素生長(zhǎng)因子水平出現(xiàn)顯著下降，說(shuō)明AD患者負(fù)責(zé)胰島素分泌表達(dá)的信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制受損，這與糖尿病患者致病原因殊途同歸，因此有學(xué)說(shuō)將AD認(rèn)為是除了1、2型糖尿病外的第3型糖尿病。

通過(guò)DTI及DKI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AD患者與糖尿病患者胼胝體、額葉及扣帶回區(qū)域具有共同的結(jié)構(gòu)損害[24]。研究[25]同樣發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的放射冠及額顳葉白質(zhì)的FA值明顯降低。研究[26]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者額葉白質(zhì)AK明顯降低，這與AD患者普遍胼胝體、扣帶回、額葉區(qū)域的AK值降低。這說(shuō)明AD患者于糖尿病患者的類(lèi)似功能區(qū)所對(duì)應(yīng)的腦區(qū)神經(jīng)纖維變化相似，從影像學(xué)角度也證明了AD與糖尿病具有一定類(lèi)似甚至相同的病理基礎(chǔ)。

3.4 DKI結(jié)合人工智能應(yīng)用于AD的研究

近些年來(lái)，人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛并且深受關(guān)注。國(guó)內(nèi)外不少學(xué)者也將目光投向了機(jī)器深度學(xué)習(xí)(machine learning, ML)和影像相結(jié)合，用于診斷疾病的研究，目前有14種算法可通過(guò)機(jī)器深度學(xué)習(xí)，應(yīng)用于AD的研究，包括AD的診斷、癡呆癥狀的評(píng)估、MCI患者轉(zhuǎn)換為AD的預(yù)測(cè)和AD相關(guān)基因的檢測(cè)[27]。研究[28]將DTI和DKI參數(shù)結(jié)合，利用基于機(jī)器深度學(xué)習(xí)技術(shù)，機(jī)器自動(dòng)測(cè)量并自動(dòng)評(píng)估比較學(xué)界普遍認(rèn)可的23個(gè)感興趣區(qū)的DTI與DKI參數(shù)，結(jié)果表明，通過(guò)結(jié)合DTI和DKI參數(shù)的組合方法較單獨(dú)使用DTI或DKI的方法在AD自動(dòng)檢測(cè)中效率更高。

4 目前DKI掃描的制約因素

目前，DKI掃描參數(shù)MK值在海馬區(qū)、雙側(cè)頂葉白質(zhì)周?chē)慕档?，已被?guó)內(nèi)外多位學(xué)者證實(shí)，DKI在顯示腦組織微結(jié)構(gòu)變化方面十分有意義。但目前DKI在臨床應(yīng)用的最大制約因素是掃描時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)用3.0T MR成像采集覆蓋全腦，空間分辨率為3mm×3mm×3mm的DKI數(shù)據(jù)至少需要15min。單序列掃描時(shí)間較長(zhǎng)，拖慢整體掃描效率是制約臨床大規(guī)模應(yīng)用的最重要原因，而為減少掃描時(shí)間，有學(xué)者推薦臨床只取3個(gè)b值進(jìn)行DKI采集(分別為0、1000、2500s/mm2)，這樣可以顯著減少掃描時(shí)間，但有學(xué)者認(rèn)為如此掃描方式會(huì)犧牲圖像質(zhì)量和精度。

5 展 望

盡管AD的神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)取得很大進(jìn)步，但目前為止，尚無(wú)任何一種影像學(xué)檢查技術(shù)能獨(dú)立對(duì)AD進(jìn)行確診，仍需從病理、生化及分子生物學(xué)等多學(xué)科對(duì)AD及其他認(rèn)知障礙類(lèi)疾病，如術(shù)后認(rèn)知障礙[29]，作進(jìn)一步研究，從而有更充分地證據(jù)來(lái)支持影像學(xué)結(jié)論。DKI作為近年來(lái)眾多磁共振成像新技術(shù)中的一種，能無(wú)創(chuàng)地反映出組織內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)的變化，應(yīng)用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中能敏感地檢測(cè)出受累部位的微觀變化，通過(guò)結(jié)合行為學(xué)評(píng)分提高AD診斷的準(zhǔn)確性。