陳虹蓁 李小江 梁春瀅 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 主要針對第二類有源醫(yī)療器械許可事項變更注冊的常見問題進行舉例說明，幫助企業(yè)更好地理解許可事項變更注冊的要求。

2014年10月1日實施的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）第六章第四十九條規(guī)定，已注冊的第二類、第三類醫(yī)療器械，醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊人應當向原注冊部門申請注冊變更，并按照相關(guān)要求提交申報資料[1]。在新法規(guī)實施4年來的注冊審評工作發(fā)現(xiàn)，企業(yè)編寫的注冊材料存在各種各樣的問題，這些問題在許可事項變更注冊申請中較為突出，有些企業(yè)的申報材料編寫凌亂，針對注冊申報材料中提出的補充資料意見反復咨詢，審評員反復幫助企業(yè)理解申報資料中存在的問題，大大占用了審評時間，同時也影響了其他注冊事項的審評時限。本文依據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）等相關(guān)法規(guī)的要求，針對第二類有源醫(yī)療器械許可事項變更注冊的常見問題進行舉例說明，幫助企業(yè)更好地理解許可事項變更注冊的要求，減輕審評人員的工作負擔。

常見的二類有源醫(yī)療器械許可事項變更類型有：①產(chǎn)品型號、規(guī)格的變更；②產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成的變更；③產(chǎn)品適用范圍、預期使用人群的變更；④產(chǎn)品技術(shù)要求的變更。以下對上述四項變更類型的常見問題進行匯總說明。

1.產(chǎn)品型號、規(guī)格的變更

1.1 新的強制性標準發(fā)布或修訂

產(chǎn)品變更注冊增加規(guī)格型號，例如原有型號未發(fā)生變化，新增型號，同時涉及到新的強制性標準發(fā)布或修訂，原有型號未針對新標準進行檢測。

變更增加新型號，對于新增強制性標準，僅新增型號需要符合新的強制性標準的要求并提交檢驗報告，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中對新的強制性標準的內(nèi)容注明僅新增的**型號適用，不在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加原有型號符合新強制性標準的內(nèi)容。許可事項變更注冊申請人應確保，自新的強制性標準實施之日起，原有型號也能夠滿足新標準的要求。如果需要在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加原有型號滿足新強制性標準要求的內(nèi)容，還應提交原有型號符合新強制性標準的檢測報告。另外，也可以在延續(xù)注冊的時候再修改產(chǎn)品技術(shù)要求，增加新版強制性標準的內(nèi)容，并提交證明原有型號也滿足新強制性標準要求的檢測報告。

1.2 產(chǎn)品新增型號較原注冊證上型號關(guān)鍵性能指標要求降低

例如清創(chuàng)儀的輸出頻率、工作頻率指標等，新增型號比原注冊證上型號的要求低，企業(yè)未就頻率降低是否對產(chǎn)品的安全性、有效性進行分析評價。

按以上情況，企業(yè)應在注冊材料中提供頻率降低不影響產(chǎn)品安全性、有效性的證明，可提供相關(guān)的研究資料（如同類產(chǎn)品對比評價、文獻研究的產(chǎn)品基本的頻率范圍等資料）。

1.3 企業(yè)未就新增型號進行注冊檢驗

產(chǎn)品變更注冊增加規(guī)格型號，企業(yè)未就新增型號進行注冊檢驗，僅提交原型號覆蓋新增型號的安全性評價報告。對于這種情況，首先應確認所申請增加的型號與原有型號是否可作為同一注冊單元，如可作為同一注冊單元，可申請許可事項變更增加型號。在不涉及新標準的情況下，應當按照典型性型號的判定原則，如原有型號可代表新增型號，則無需重復進行檢測；如涉及新標準，則需提供新增型號針對新標準的檢測報告；如原有型號的檢測報告中部分項目檢測可代表新增型號檢測，則此部分內(nèi)容無需重復檢測。

1.4 未提交強制性標準中要求提交的人體評估資料

產(chǎn)品變更注冊增加規(guī)格型號，對強制性標準中要求提交人體評估資料的產(chǎn)品未提交相關(guān)的研究資料。例如，脈搏血氧儀產(chǎn)品增加型號，至少明確新增型號與已做研究的型號在組成材料、光電元器件、結(jié)構(gòu)形式、適用人群、與人體貼合方式、使用部位、規(guī)格參數(shù)和性能指標等的異同，相同可做等同分析評價，存在差異則應補充人體評估資料。

2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成的變更

有源產(chǎn)品許可事項變更注冊時電氣元件不發(fā)生變化，發(fā)生其他變化，需對申報變更產(chǎn)品的變化情況進行整體評估，如外殼構(gòu)造改變、設(shè)備整體密封性能改變等，變化部分如不涉及電氣安全標準或電磁兼容標準的要求，則無需另行檢測；如變化部分涉及電氣連接、影響電氣安全標準/電磁兼容標準要求，需重新判定或評估，對變更部分涉及的性能指標應一并進行檢測。

有源產(chǎn)品許可事項變更注冊時產(chǎn)品關(guān)鍵元器件發(fā)生變化，變化部分僅涉及元器件的供應商或者生產(chǎn)廠家，性能參數(shù)未發(fā)生變化，對于未在注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化的，企業(yè)應按照其自身質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作，并保證其質(zhì)量管理體系的持續(xù)有效運行[2]。

產(chǎn)品增加配件，個別申請人僅對安規(guī)性能進行檢測，未就電磁兼容性進行檢測。例如增加控制主機操作的無線或有線腳踏開關(guān)，這種應就電磁兼容性進行檢測；如果增加超聲探頭穿刺架，這種本身不包含電子元器件、僅純物理連接的配件，不涉及電磁兼容性，一般不需要進行電磁兼容性檢測?？偟膩碚f，所增加的部件內(nèi)部不包含電子元器件，則一般不需要進行電磁兼容檢測；如果內(nèi)部含有電子元器件，則需要進行電磁兼容檢測。

對結(jié)構(gòu)組成中含有軟件組件的有源醫(yī)療器械，軟件組件發(fā)生變化，一般分兩種情況，一種是發(fā)生重大軟件更新，另一種是發(fā)生輕微軟件更新，較多企業(yè)就什么情況下軟件組件的變化需要申請許可事項變更注冊提出疑問。按《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》，軟件發(fā)生重大軟件更新（即軟件發(fā)布版本發(fā)生變化），需要申報許可事項變更；發(fā)生輕微軟件更新，制造商通過質(zhì)量管理體系進行控制，無需進行注冊變更，待到下次注冊（注冊變更和延續(xù)注冊）時提交相應申報資料。

3.產(chǎn)品適用范圍、預期使用人群、應用部位的變更

產(chǎn)品增加新的功能參數(shù)，申請人按照“產(chǎn)品技術(shù)要求變更”提出許可事項變更申請，申請人未就新的功能參數(shù)提供相關(guān)的研究資料，新增功能參數(shù)后產(chǎn)品適用范圍變化的必須提供臨床評價資料。例如多參數(shù)監(jiān)護儀產(chǎn)品增加新的功能參數(shù)，應分析并說明變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，如果新增的功能參數(shù)與免臨床目錄內(nèi)產(chǎn)品具有等同性，可按照臨床評價相關(guān)要求予以評價；如果新增的功能參數(shù)的監(jiān)護儀具有同品種醫(yī)療器械，可采取臨床評價的方式予以評價；如果新增功能參數(shù)的監(jiān)護儀無法通過上述方式進行臨床評價，應考慮進行臨床試驗，以確認產(chǎn)品使用范圍。

這種變更類型還存在的常見問題是，產(chǎn)品的預期使用人群發(fā)生變化，企業(yè)未提交相關(guān)的臨床評價資料。這種情況常見于注冊證載明的內(nèi)容“產(chǎn)品適用范圍”表述未發(fā)生變化，例如：①彩超增加臨床應用部位；②多參數(shù)監(jiān)護儀中無創(chuàng)血壓（NIBP）（不適用于新生兒）變更為無創(chuàng)血壓（NIBP）（適用于新生兒）；③眼底成像系統(tǒng)適用人群申請增加“早產(chǎn)兒/低體重兒出生28d或矯正胎齡32周以上的嬰幼兒”等，以上變更情況均對產(chǎn)品適用范圍產(chǎn)生影響，需針對變化部分提交臨床評價資料。

4.產(chǎn)品技術(shù)要求的變更

在許可事項變更注冊時，較多申請人在申報資料中直接將原產(chǎn)品標準（2014年10月1日前獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品）轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求，針對這種情況，申請人應提交注冊產(chǎn)品標準更改單，不能直接通過注冊變更申請將注冊產(chǎn)品標準轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求，經(jīng)注冊許可發(fā)放的變更批件與原證、原產(chǎn)品標準配合使用。產(chǎn)品技術(shù)要求在產(chǎn)品延續(xù)注冊批準后配發(fā)。