馮潤林，王 燕

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，云南 昆明 650101

腦膜瘤是由腦膜皮細(xì)胞（蛛網(wǎng)膜細(xì)胞）構(gòu)成的腫瘤，發(fā)生在硬腦膜內(nèi)表面，微囊型腦膜瘤是腦膜瘤的罕見亞型，2007年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將其列入良性腦膜瘤亞型，定義為Ⅰ級［1］。有文獻(xiàn)記載，該腫瘤在顱內(nèi)所有腦膜瘤中所占的比例約為1.6%［2-3］。為避免漏診及誤診，現(xiàn)參閱2016年《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，回顧分析昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院所有診斷為腦膜瘤的病例，從中篩選2例微囊型腦膜瘤，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、免疫組織化學(xué)表型、診斷及鑒別診斷等方面展開分析，以提高對微囊型腦膜瘤的 認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

病例1，男性，40歲，4個(gè)月前被鐵塊砸傷后出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，行走右偏，伴右側(cè)肢體麻木酸脹，視物模糊，言語困難，詞不達(dá)意，偶有頭痛。CT示：左側(cè)額頂葉見混雜密度腫塊，大小為5.3 cm×5.8 cm×5.0 cm，周圍見低密度水腫，中線結(jié)構(gòu)右偏，雙側(cè)腦室受壓右偏，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，鄰近骨板骨質(zhì)破壞，多考慮腦外腫瘤。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：左側(cè)額部見一巨大類圓形稍長T1稍長T2信號(hào)影，周邊可見環(huán)形長T1長T2信號(hào)影，病變與腦膜呈寬基底相連，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化并可見腦膜尾征，病變大小為5.75 cm×5.03 cm× 5.23 cm，鄰近額骨內(nèi)板局灶骨質(zhì)破壞，考慮血管內(nèi)皮瘤可能。術(shù)中于左側(cè)額葉中央前回前方見腫瘤，腫瘤與硬腦膜相連，邊界清楚。

病例2，女性，41歲，10 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，為間歇性刺痛，以右前額部為主，無規(guī)律，出現(xiàn)在凌晨睡覺時(shí)。CT示：右額部見稍高密度腫塊影（圖1），增強(qiáng)強(qiáng)化明顯，右額葉片狀低密度水腫帶，考慮腦膜瘤，惡性可能。MRI示：右側(cè)額部見一混雜稍長T1稍長T2信號(hào)腫塊影（圖2），邊界清，大小為5.04 cm× 4.19 cm×5.47 cm，其內(nèi)見多發(fā)小長T1長T2囊變影，增強(qiáng)后病變呈明顯不均勻強(qiáng)化，鄰近腦膜增厚并強(qiáng)化，考慮腦外腫瘤，腦膜瘤可能。術(shù)中于右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)面見病變，呈灰紅色，質(zhì)韌，病變基底在大腦鐮上，侵犯大腦鐮。

圖 1 腫瘤呈現(xiàn)等低信號(hào)影，伴囊變影，邊界清（病例2：MRI T1平掃）Fig. 1 The tumor exhibited low-signal shadows with cystic change and clear border (case 2: MRI T1 sweep)

圖 2 腫瘤呈現(xiàn)稍高信號(hào)影，鄰近腦膜增厚并強(qiáng)化（病例2：MRI T1增強(qiáng)）Fig. 2 The tumor showed a slightly higher signal, and the adjacent meninges were thickened and strengthened (case 2: MRI T1 enhancement)

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)常規(guī)4%的甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片厚4 μm，分別進(jìn)行H-E染色和免疫組織化學(xué)分析。免疫組織化學(xué)分析采用SP法。使用針對以下分子的抗體，包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、S100、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、波形蛋白（vimentin）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、CD34、p40、p63、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、p53、D2-40、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、CD57、α-抑制素、CD57、Ki-67、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），采用二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色，所有抗體及DAB顯色劑均為福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司產(chǎn)品，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，常規(guī)設(shè)置陽性及陰性對照。

1.3 特殊染色

過碘酸-雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色，細(xì)胞質(zhì)紅色為陽性結(jié)果。

1.4 免疫組織化學(xué)結(jié)果判讀

細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核呈黃棕色，且背景清楚。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢

病例1灰白灰紅色帶有包膜的質(zhì)軟組織1塊，大小為5.5 cm×5.5 cm×4.0 cm，包膜完整，切面灰白灰紅、質(zhì)軟，未見出血及壞死。病例2灰紅灰褐色似有包膜的包塊1個(gè)，表面呈分葉狀，大小為5.5 cm×5.0 cm×3.8 cm，切面灰白灰紅、質(zhì)細(xì)，未見出血及壞死。

2.2 鏡檢

腫瘤邊界清楚，可見纖維包膜包繞腫瘤細(xì)胞（圖3），腫瘤細(xì)胞排列疏松，形成大小不等的微囊，部分區(qū)域可見含有少量黏液樣物質(zhì)（圖4），間質(zhì)血管豐富，多為薄壁血管，管壁透明變性及玻璃樣變（圖5），部分腫瘤細(xì)胞呈稀疏漩渦狀排列（圖6），部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)透明，間質(zhì)明顯纖維化（圖7）。腫瘤細(xì)胞呈卵圓形，細(xì)胞質(zhì)豐富且不規(guī)則，有突起，核染色質(zhì)細(xì)膩，有小核仁（圖8）；部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈星芒狀或梭形，極似蛛網(wǎng)膜小梁細(xì)胞，形成薄而細(xì)長的細(xì)胞間網(wǎng)狀交錯(cuò)（圖9）。但未見核分裂像、壞死及腦實(shí)質(zhì)浸潤。

圖 3 腫瘤細(xì)胞邊界清楚，可見纖維包膜包繞瘤細(xì)胞（病例2）Fig. 3 The border of tumor was clear, and the f ibrous envelope surrounds the tumor cells (case 2)

圖 4 腫瘤細(xì)胞為大小不等的微囊，部分區(qū)域可見含有少量黏液樣物質(zhì)（病例1）Fig. 4 Tumor cells were microcapsules of varying sizes, and some areas may contain small amounts of mucus-like substances (case 1)

圖 5 腫瘤內(nèi)見薄壁血管，管壁透明變性及玻璃樣變（病例1）Fig. 5 Thin-walled blood vessels in the tumor, hyaline degeneration and glass-like changes in the wall (case 1)

圖 6 腫瘤細(xì)胞呈稀疏的漩渦狀結(jié)構(gòu)（病例2）Fig. 6 Tumor cells from sparsely swirling structures (case 2)

圖 7 腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)透明，間質(zhì)明顯纖維化（病例1）Fig. 7 Tumor cell cytoplasm was transparent and interstitial f ibrosis is evident (case 1)

圖 8 腫瘤細(xì)胞卵圓形，細(xì)胞質(zhì)豐富且不規(guī)則，有突起，核染色質(zhì)細(xì)膩，有小核仁（病例1）Fig. 8 Tumor cells were oval, cytoplasm was rich and irregular evident with protrusions, and f ine nuclear chromatin and small nucleoli (case 1)

圖 9 腫瘤細(xì)胞呈星芒狀或梭形，極似蛛網(wǎng)膜小梁細(xì)胞（病例2）Fig. 9 Tumor cells were star-shaped or fusiform, much like arachnoid trabecular cells (case 2)

2.3 免疫組織化學(xué)

病例1：vimentin（圖10）、EMA（圖11）、PR（圖12）、D2-40、CD56、VEGF和EGFR均（+），α-inhibin、NSE、CK-pan、S-100、GFAP和PAS均（-），CD34（血管+），Ki-67陽性率達(dá)3%。病例2：EMA、PR和vimentin均（+），CD34（血管+），GFAP、S-100、CK、p40、p63、CK和p53均（-），Ki-67陽性率達(dá)5%。

2.4 特殊染色

2例腫瘤中，1例腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)見PAS陽性著色。

圖 10 免疫組織化學(xué)（SP法）檢測vimentin示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)陽性（病例1）Fig. 10 Immunohistochemical (SP method) staining for vimentin showed tumor cell cytoplasm positive (case 1)

圖 11 免疫組織化學(xué)（SP法）檢測EMA示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)陽性（病例1）Fig. 11 Immunohistochemical (SP method) staining for EMA showed tumor cell cytoplasm positive (case 1)

圖 12 免疫組織化學(xué)（SP法）檢測PR示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核陽性（病例1）Fig. 12 Immunohistochemical (SP method) staining for PR showed tumor cell nucleus positive (case 1)

2.5 病理診斷

2例均診斷為微囊型腦膜瘤，WHO Ⅰ級。

2.6 隨訪

2例均進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為5～6個(gè)月，截至2018年1月，2例患者一般情況良好，均未見腫瘤 復(fù)發(fā)。

3 討 論

微囊型腦膜瘤又稱濕性腦膜瘤或空泡狀腦膜瘤，系肉眼見不到囊腔的一類腦膜瘤，是腦膜瘤中一種極為少見的亞型，在2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，根據(jù)腦膜瘤復(fù)發(fā)和分級分組表將其歸為WHO Ⅰ級。微囊性腦膜瘤起源于腦膜帽狀細(xì)胞，對于微囊的形成機(jī)制目前尚不明確，可能原因包括腫瘤的變性、蛋白液滲出和蛛網(wǎng)膜下隙結(jié)構(gòu)的再現(xiàn)［4］。男女發(fā)病各個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同，部分文獻(xiàn)記載男性發(fā)病多于女 性［5］，部分文獻(xiàn)記載男女發(fā)病無差異［6］。腫瘤的發(fā)病年齡與經(jīng)典型腦膜瘤無明顯差異，各個(gè)年齡段均可發(fā)?。?-8］。腫瘤生長緩慢，常出現(xiàn)壓迫周圍神經(jīng)，常出現(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐及肢體功能障礙等腫瘤壓迫癥狀，臨床表現(xiàn)與腫瘤發(fā)生部位及腫瘤大小密切相關(guān)。本組2例患者，男女各1例，男性患者因腦出血就診；女性患者因頭痛就診，病變均位于額部，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。微囊型腦膜瘤在CT上主要表現(xiàn)為低密度，在MRI的T1WI表現(xiàn)低信號(hào)，T2WI表現(xiàn)高信號(hào)，伴有不同程度的腦水腫［9］，且邊緣強(qiáng)化更具有特 異性［10］。

腫瘤邊界清楚，可見纖維包膜包繞瘤體組織，切面灰白，質(zhì)韌，部分呈分葉狀，一般見不到出血及壞死，更見不到微囊形成。鏡下腫瘤細(xì)胞排列疏松，形成大小不等的微囊，大囊腔系小囊腔融合而來，微囊位于細(xì)胞外，腔內(nèi)含粉染之漿液，內(nèi)表面未見細(xì)胞被復(fù)囊，但不含黏液、糖原和脂肪，腫瘤細(xì)胞具有空泡狀細(xì)胞質(zhì)和細(xì)長的細(xì)胞質(zhì)突起，常缺乏典型腦膜瘤的特征，亦無漩渦結(jié)構(gòu)及砂粒體。但也有部分研究提示，微囊型腦膜瘤細(xì)胞呈稀疏漩渦狀排列［11］。間質(zhì)血管豐富，多為薄壁血管，管壁透明變性，但無內(nèi)皮或外皮細(xì)胞增生。部分區(qū)域可見含有少量PAS陽性的黏液樣的液體，這些液體可能是血漿透過腫瘤所特有的豐富且常出現(xiàn)玻璃樣變的間質(zhì)血管漏出來的。腫瘤細(xì)胞邊界不清，多分為兩種形態(tài)：一種為卵圓形細(xì)胞，較小，細(xì)胞質(zhì)豐富且不規(guī)則，有突起，核染色質(zhì)細(xì)膩，有小核仁；另一種為多形性細(xì)胞，細(xì)胞大，三角形或胖梭形，胞突明顯，核染色質(zhì)濃染，可見1～2個(gè)核仁及核內(nèi)假包涵體，核漿比較經(jīng)典腦膜瘤小，雖然細(xì)胞具有異型性，但核分裂罕見，即使出現(xiàn)也不能作為判斷預(yù)后不良的的指征。

免疫組織化學(xué)分析對微囊型腦膜瘤的診斷具有重要參考意義，腫瘤細(xì)胞EMA、vimentin和PR呈彌漫強(qiáng)陽性表現(xiàn)，S100、CK、GFAP和核因子（nuclear factor，NF）一般為陰性，但也有文獻(xiàn)記載，S-100和NSE可以強(qiáng)陽性表達(dá)［12］，Ki-67增殖指數(shù)不一，多為1%～5%［13］。本組2例病例，免疫組織化學(xué)標(biāo)記情況與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

微囊型腦膜瘤的超微結(jié)構(gòu)圖像顯示，微囊位于相互分隔的細(xì)胞突之間，囊內(nèi)可見膠原纖維絲束結(jié)構(gòu)和蛋白性顆粒。細(xì)胞間有橋粒連接，有研究表明，腫瘤內(nèi)大量微囊不是位于細(xì)胞內(nèi)的空泡，而是位于相互交織的瘤細(xì)胞突起之間［14］。李玉等［15］研究發(fā)現(xiàn)，電子顯微鏡對微囊型腦膜瘤診斷和鑒別診斷較準(zhǔn)確。

微囊型腦膜瘤形態(tài)學(xué)與以下腫瘤具有重疊性，故需要鑒別：

① 透明細(xì)胞型腦膜瘤：因腫瘤細(xì)胞含有空泡狀細(xì)胞質(zhì)，易誤診為透明細(xì)胞型腦膜瘤，該類型腦膜瘤細(xì)胞多角形，細(xì)胞質(zhì)透明，富含糖原，在血管周及間質(zhì)中有數(shù)量不均的膠原蛋白及淋巴細(xì)胞，腫瘤組織內(nèi)可見大量飄帶樣的膠原間質(zhì)，PAS染色陽性有助于診斷。② 轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌：病變呈囊性或囊實(shí)性，可見明顯出血及壞死，間質(zhì)內(nèi)小血管增生，當(dāng)出現(xiàn)腎小球樣血管增生時(shí)對轉(zhuǎn)移性癌診斷有意義，免疫組織化學(xué)碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase Ⅸ，CAⅨ）、CK、EMA及CD10強(qiáng)陽性表達(dá)，而PR陽性表達(dá)。③ 血管母細(xì)胞瘤：好發(fā)于成人小腦及腦干，生長緩慢，富含血管，組織學(xué)由間質(zhì)細(xì)胞及小血管構(gòu)成，可通過網(wǎng)織纖維染色勾勒，因細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見大量含有脂質(zhì)的小泡，導(dǎo)致其特征性的“透明細(xì)胞”改變，免疫組織化學(xué)標(biāo)記間質(zhì)細(xì)胞vimentin、NSE、EGFR及轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-alpha，TGF-α）強(qiáng)陽性，EMA、CK及CD34陰性。④ 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤：大多數(shù)好發(fā)于成人，高峰為40～45歲，多見于大腦半球?qū)嵸|(zhì)區(qū)域，腫瘤細(xì)胞核圓，細(xì)胞質(zhì)透明，類似CCM，但此細(xì)胞稍大，細(xì)胞質(zhì)豐富，偏位，部分伴有黏液變性，類似印戒細(xì)胞，此外，可見典型的致密雞爪樣分支血管網(wǎng)，免疫組織化學(xué)標(biāo)記GFAP、S100、CD57、抗-Leu7及OLIG-2強(qiáng)陽性。⑤ 纖維型星形細(xì)胞瘤：有微囊形成，微囊內(nèi)含黏液，細(xì)胞核濃染，不規(guī)則狀，免疫組織化學(xué)GFAP、S100陽性有助于鑒別［16］。

微囊型腦膜瘤是一種特殊亞型的腦膜瘤，臨床上多以良性為主，目前，對于微囊型腦膜瘤治療首選腫瘤完整切除術(shù)。一般預(yù)后較好，但Honda等［17］報(bào)道1例微囊型腦膜瘤患者，4個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)，侵入鼻竇。因此，筆者認(rèn)為微囊型腦膜瘤具有潛在的侵襲性，術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密隨訪觀察，因該腫瘤報(bào)道甚少，還需在今后的工作中進(jìn)一步累積病例，不斷總結(jié)。