石志強(qiáng)，邱鵬飛，叢斌斌，3，劉雁冰，畢 釗，3，鄭衛(wèi)真，3，東野羽璽，3，楊 然，3，王永勝

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；

2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心外科三病區(qū)，山東 濟(jì)南 250117；

3.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指對(duì)非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤在術(shù)前進(jìn)行的系統(tǒng)性細(xì)胞毒性藥物治療，又稱術(shù)前化療或誘導(dǎo)化療，已得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用，NAC不僅可使不可手術(shù)切除的乳腺癌變?yōu)榭墒中g(shù)，而且可使有保乳意愿的患者實(shí)現(xiàn)保乳，同時(shí)也起到體內(nèi)藥敏試驗(yàn)的作用［1］。

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）替代腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）已成為臨床淋巴結(jié)陰性（clinically node-negative，cN0）乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)分期技術(shù)，但對(duì)于行NAC的cN0患者SLNB時(shí)機(jī)目前還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。SLNB雖然為一種微創(chuàng)分期技術(shù)，但仍存在一定的創(chuàng)傷性及并發(fā)癥，SLNB術(shù)后18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)淋巴水腫及感覺異常的比例分別為7.0%和8.7%［2］。鑒于NAC可使初始cN0腋窩淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的患者轉(zhuǎn)陰避免ALND，因此對(duì)于cN0患者NAC與腋窩降階梯處理的研究受到越來越多的關(guān)注。本研究旨在通過分析cN0患者不同臨床病理學(xué)特征與NAC后腋窩淋巴結(jié)陰性（即ypN0）的相關(guān)性，探討cN0患者NAC與SLNB的最佳時(shí)機(jī)，評(píng)估其NAC后選擇性避免腋窩手術(shù)的可行性。

1 資料和方法

1.1 患者資料

回顧性分析2010年10月—2018年4月山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心收治的809例行NAC患者的臨床病理資料，其中cN0患者138例（17.1%，138/809）。cN0定義為NAC前臨床查體和影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)可疑腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph nodes，ALN）及發(fā)現(xiàn)可疑ALN但細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)或粗針穿刺活檢陰性。乳房影像學(xué)完全緩解（breast radiologic complete response，brCR）定義為NAC后行磁共振檢查（magnetic resonance imagining，MRI）檢查乳房內(nèi)未發(fā)現(xiàn)殘存病灶。激素受體（hormone receptor positive，HR）陽性（+）定義為免疫組織化學(xué)檢測的激素受體表達(dá)率＞1%，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性（+）定義為免疫組織化學(xué)染色HER2蛋白表達(dá)（3+）或者熒光原位雜交陽性。據(jù)此本研究將患者分為HR+/HER2-、HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌，以及三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。入組患者術(shù)前行NAC完整療程（紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類藥物）或半療程（紫杉類或蒽環(huán)類藥物）。乳房病理學(xué)完全緩解（breast pathologic complete response，bpCR）定義為乳腺原發(fā)灶中無浸潤性癌（即ypT0/is），ypN0定義為ALN或前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞，而總體pCR（total pCR，tpCR）定義為ypT0/isN0M0［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)為炎性乳腺癌、術(shù)前行腋窩手術(shù)和放療的患者。

1.2 方法

初始cN0患者中，NAC后部分直接行ALND；部分行SLNB后轉(zhuǎn)行ALND；部分行SLNB，術(shù)中行SLN印片細(xì)胞學(xué)及冰凍快速病理檢查，僅對(duì)SLN陽性者行ALND。接受SLNB的患者均采用聯(lián)合示蹤技術(shù)，術(shù)前注射核素示蹤劑，術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用亞甲藍(lán)染料尋找SLN。病理發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及孤立性癌細(xì)胞者均定義為SLN陽性或ALN陽性，即ypN+。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然后對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素行多因素logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料

138例患者中位年齡為49（27～74）歲。NAC后46例直接行ALND，70例行SLNB后轉(zhuǎn)行ALND，8例行SLNB后SLNs陽性而行ALND，14例行SLNB后SLNs陰性而未行ALND?；颊吲R床資料見表1。

表 1 cN0患者的臨床病理資料Tab. 1 Clinicopathological data of cN0 patients

2.2 NAC后ypN0與不同臨床病理學(xué)特征的相 關(guān)性

入組138例cN0患者中，81.9%（113/138）NAC后為ypN0。HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2+、TNBC患者NAC后ypN0率分別為75.4%（46/61）、81.0%（17/21）、79.2%（19/24）和96.9%（31/32）（P＜0.001）。HER2+行靶向治療、TNBC患者NAC后ypN0率分別為94.1%（16/17）和96.9%（31/32），較HR+/HER2-患者顯著增高（P=0.023和P＜0.001）。

入組52例行全療程化療cN0患者中，82.7%（43/52）NAC后為ypN0。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳房腫瘤的分子分型、臨床分期、brCR和bpCR與NAC后ypN0顯著相關(guān)（均P＜0.05，表2）。HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2+、TNBC患者NAC后ypN0率分別為77.3%（17/22）、80.0%（8/10）、80.0%（8/10）和100.0%（10/10）。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)乳房腫瘤的分子分型（OR=0.454, P=0.049）、臨床分期（OR=3.174, P=0.029）和bpCR（OR=0.337，P=0.016）是NAC后ypN0的獨(dú)立預(yù)測因素（表3）。

表 2 cN0患者NAC后ypN0與不同臨床病理特征的相關(guān)性（行全療程化療）Tab. 2 The correlation between different clinicopathological characteristics of cN0 patients and ypN0 after NAC (with full-course chemotherapy)

表 3 cN0患者新輔助化療后ypN0相關(guān)因素的多因素logistic分析 Tab. 3 Multivariate logistic analysis of ypN0 related factors after neoadjuvant chemotherapy in cN0 patients

HR+/HER2-、HER2+行靶向治療、HER2+未行靶向治療、TNBC患者NAC后tpCR率分別為9.8%（6/61）、58.8%（10/17）、10.7%（3/28）和21.9%（7/32）。HER2+行靶向治療、TNBC患者NAC后tpCR率較HR+/HER2-患者顯著增高（P＜0.001和P=0.045）。

3 討 論

從局部晚期乳腺癌到早期乳腺癌，NAC的適應(yīng)證在過去十多年里日趨完善［4］。隨著分子分型指導(dǎo)的NAC和靶向治療效果的不斷改善，tpCR率不斷提高，尤以HER2+行靶向治療和TNBC患者為著，tpCR率可達(dá)到60%或更高［5］。NAC后tpCR不僅可作為乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存的替代指標(biāo)［6］，而且影響著乳腺癌局部區(qū)域的降階梯 治療［7-9］。

隨著SLNB的發(fā)展，SLNB替代ALND已成為cN0患者的標(biāo)準(zhǔn)分期技術(shù)，但對(duì)于行NAC的cN0患者SLNB最佳時(shí)機(jī)目前還未達(dá)成共識(shí)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南V1和V2版（2017年）推薦，對(duì)于行NAC的cN0患者，NAC前后均可行SLNB，而V3版之后的指南則更改推薦NAC后行SLNB［7］。St. Gallen專家共識(shí)（2017年）［9］中，對(duì)于cN0患者行NAC時(shí)95.7%的專家推薦行SLNB，但對(duì)于行NAC與SLNB時(shí)機(jī)，專家意見并不一致，60%的專家支持NAC后行SLNB，而20%的專家認(rèn)為NAC前適宜行SLNB。

我們中心先前的研究［10］發(fā)現(xiàn)HER2+患者行靶向治療和TNBC的臨床淋巴結(jié)陽性（clinically node positive, cN+）患者NAC后腋窩pCR率分別為41.0%和62.1%，較HR+/HER2-患者（19.8%）顯著增高（P＜0.001）。根據(jù)cN+患者腋窩pCR情況，本研究推斷存在ALNs隱匿性轉(zhuǎn)移的HR+/HER2-的cN0患者NAC后ypN0較低，而HER2+行靶向治療和TNBC的cN0患者NAC后ypN0較高。NSABP B-32研究［11］和AMAROS試驗(yàn)［12］均發(fā)現(xiàn)cN0患者NAC前行SLNB約30%為SLN陽性，依據(jù)ASCOG Z0011試驗(yàn)［13］和AMAROS試驗(yàn)［12］結(jié)果，cN0患者（SLN陽性）中80%為1～2枚SLN陽性可行全乳放療或乳房切除術(shù)后腋窩放療避免ALND，這就使約94%（70%+30%×80%）的患者避免ALND。NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南推薦，NAC后SLN陽性，即使為孤立性癌細(xì)胞，ALND仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究顯示，HR+/HER2-患者NAC后ypN+率為24.6%，該部分患者NAC后仍需接受ALND，較NAC前行SLNB顯著增高；HER2+行靶向治療、TNBC患者NAC后ypN0率分別為94.1%和96.9%，NAC后行SLNB能進(jìn)一步避免ALND。HER2+和TNBC患者NAC后tpCR可作為遠(yuǎn)期生存的替代指標(biāo)，能更好地評(píng)估預(yù)后，而HR+/HER2-患者NAC后tpCR與遠(yuǎn)期生存獲益關(guān)系不大。本研究中，HER2+行靶向治療、TNBC患者NAC后tpCR率分別為58.8%和21.9%，較HR+/HER2-患者顯著增高。HER2+行靶向治療和TNBC患者NAC后行SLNB，3%～6%為ypN+，較NAC前行SLNB（30%）顯著降低。因此，HR+/HER2-的cN0患者推薦NAC前行SLNB，而HER2+行靶向治療和TNBC的cN0患者推薦NAC后行SLNB。

SLNB雖然為一種微創(chuàng)分期技術(shù)，但仍存在一定的創(chuàng)傷性及并發(fā)癥。正在進(jìn)行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）是為了探索早期乳腺癌患者腋窩超聲檢查陰性是否能避免SLNB［14］，這兩項(xiàng)研究將超聲確診為cN0者隨機(jī)分為SLNB組和無SLNB組，這兩項(xiàng)研究結(jié)果的公布可能會(huì)改變目前的臨床實(shí)踐，為我們提出cN0患者在SLNB替代ALND的基礎(chǔ)上進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)腋窩降階梯處理（即避免腋窩手術(shù)）的新理念。

Noordaa等［15］的研究回顧性分析298例cN0患者的臨床病例資料，HR+/HER2-、HR+/HER2+、HR-/HER2-、TNBC患者NAC后ypN0率分別為74.8%、92.6%、100.0%和98.5%，結(jié)果顯示cN0患者NAC后ypN0與分子分型顯著相關(guān)（P＜0.001）。本研究也發(fā)現(xiàn)HR+/HER2-、HR+/HER2+、 HR-/HER2+、TNBC患者NAC后ypN0率分別為75.4%（46/61）、81.0%（17/21）、79.2%（19/24）和96.9%（31/32）。所有NAC后達(dá)到bpCR的患者中未發(fā)現(xiàn)ALNs轉(zhuǎn)移（0/26），與Tadros等［16］的研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果顯示，cN0患者NAC后ypN0率為81.9%，尤以HER2+行靶向治療（94.1%）及TNBC（96.9%）患者為著，使其NAC后選擇性避免腋窩手術(shù)成為可能，這將有助于降低術(shù)后并發(fā)，改善患者的生活質(zhì)量，降低醫(yī)療成本。

綜上所述，乳腺腫瘤的分子分型、臨床分期、brCR及bpCR與NAC（行全療程化療）后ypN0顯著相關(guān)。隨著分子分型指導(dǎo)的NAC及靶向治療療效不斷改善，cN0患者的ypN0率不斷提高。不同分子分型cN0患者NAC與SLNB的最佳時(shí)機(jī)不同：HR+/HER2-患者NAC前行SLNB可降低ALND的風(fēng)險(xiǎn)，而HER2+行靶向治療和TNBC患者NAC后行SLNB能更好地避免ALND。鑒于cN0患者NAC后的高ypN0率，尤以HER2+行靶向治療及TNBC患者為著，使其NAC后選擇性避免腋窩手術(shù)成為可能。本研究的結(jié)論若推廣至臨床工作中，仍需大型前瞻性臨床試驗(yàn)對(duì)避免腋窩手術(shù)患者的總生存率及局部區(qū)域復(fù)發(fā)率的研究。