曾秋燕 唐春林(通信作者)

510095廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州

目前，臨床上常用麻醉類藥物包括：丙泊酚靜脈麻醉藥物、苯二氮?類麻醉藥物、氯胺酮麻醉藥物、阿片類鎮(zhèn)痛藥物以及吸入麻醉劑等麻醉藥物，經(jīng)調(diào)查顯示，使用后其不僅對軸突髓鞘重要組成部分的少突膠質(zhì)細胞有造成凋亡的作用[1-2]，還會誘發(fā)神經(jīng)元的凋亡[3]。針對麻醉藥物對身體造成的神經(jīng)毒性，既往研究方法中主要以合理應(yīng)用麻醉藥物的劑量以及頻率進行控制，現(xiàn)階段對于需行麻醉患者，預(yù)先給予右美托咪定藥物，能有效對抗麻醉藥物的神經(jīng)毒性，使神經(jīng)元免受毒性危害，降低神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量。

麻醉藥物神經(jīng)毒性作用

1958年Goldman報道了第1例應(yīng)用利多卡因引起的罕見毒性反應(yīng)以來[4]，短暫性神經(jīng)功能障礙被認為是椎管內(nèi)麻醉最常見的神經(jīng)并發(fā)癥，在4 000～10 000 例患者的大規(guī)?；仡櫺哉{(diào)查中顯示[5]，使用局麻藥后持久性神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生率在0.01%～0.7%?？蒲腥藛T早在20世紀80年代將懷孕大鼠暴露于氟烷后發(fā)現(xiàn)，其后代顯示異常的行為表現(xiàn)和突觸形成。實驗室將小劑量的丙泊酚麻醉藥物反復(fù)給予出生7 d后的大鼠，其可能安全性特別高，而將中劑量或高劑量的丙泊酚麻醉藥物反復(fù)給予將嚴重影響大鼠的認知功能[6]。咪達唑侖麻醉藥物為苯二氮?類的代表藥物。反復(fù)給予小鼠咪達唑侖麻醉藥物后，可導(dǎo)致新生小鼠神經(jīng)細胞凋亡數(shù)目明顯增加，且對導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元比值降低，具有一定的神經(jīng)毒性作用。氯胺酮對嚙齒類動物神經(jīng)毒性的大量研究表明，對嚙類動物使用氯胺酮后，對其神經(jīng)毒性的作用表現(xiàn)相對較長，作為非競爭性甲基-天冬氨酸受體拮抗劑，其可引起大鼠腦內(nèi)甲基-天冬氨酸受體上調(diào)；當(dāng)氯胺酮作用消退后，上調(diào)的甲基-天冬氨酸受體使細胞鈣離子內(nèi)流增加，當(dāng)超過自身調(diào)節(jié)能力時，將引起其病理、生理的變化，如促進活性氧生成與線粒體功能損傷等變化，最終導(dǎo)致大鼠細胞死亡。在對大鼠應(yīng)用阿片類麻醉藥物的實驗中，發(fā)現(xiàn)對發(fā)育期的大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可造成不同程度的傷害，其主要表現(xiàn)為增加分子半胱天冬酶(caspase)信號的凋亡，將阿片類麻醉藥物注射于出生6 d的小鼠后，小鼠大腦內(nèi)凋亡程序和caspase 通路被激活，致使其β淀粉樣蛋白水平升高。

右美托咪定對麻醉藥物神經(jīng)毒性保護機制

減少兒茶酚胺的釋放：人體會在受到刺激后產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，這增加了神經(jīng)元細胞對興奮性谷氨酸鹽的敏感性，加重了神經(jīng)細胞缺氧、缺血，并且當(dāng)神經(jīng)缺血癥狀出現(xiàn)時，谷氨酸的興奮性毒性會增加。有研究表明，將右美托咪定應(yīng)用于腦缺血狀態(tài)下的大鼠時，可使兒茶酚胺的釋放量減少[7-8]，其作用的發(fā)揮是通過增強Mdm-2 和細胞淋巴瘤白血病基因(Bcl)-2 的表達，進而減弱中樞交感神經(jīng)的活性，阻滯交感神經(jīng)，并同時使兒茶酚胺的循環(huán)水平有所降低，進而達到保護神經(jīng)的作用。

降低谷氨酸興奮性毒性：谷氨酸是一種氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，其具有一定的興奮性，當(dāng)其處于高濃度狀態(tài)下時，神經(jīng)元細胞受體激活過度，增加了神經(jīng)細胞凋亡[9]。在結(jié)合于大腦皮質(zhì)神經(jīng)末梢α腎上腺素受體結(jié)合后，谷氨酸會發(fā)揮一定的作用，在激活谷氨酞胺酶的過程中，右美托咪定增強了谷氨酸的氧化代謝能力，同時抑制電壓門控性鈣離子通道，直接降低了谷氨酸的釋放量。

營養(yǎng)神經(jīng)，抑制神經(jīng)元凋亡：在相關(guān)學(xué)者的研究中指出，右美托咪定可以通過依賴于細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的通路，使星型膠質(zhì)細胞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達增加，減少神經(jīng)元的凋亡數(shù)量。也有學(xué)者指出，當(dāng)激活腎上腺素受體后，會阻斷線粒體發(fā)出誘導(dǎo)凋亡的信號通路，而啟動凋亡信號通路會激活絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)。在大鼠處于不完全性腦缺血損傷的情況下，可對模型進行下調(diào)促凋亡蛋白和上調(diào)抗凋亡蛋白操作，以此來達到腦保護的效果，也因此右美托咪定可以減少和預(yù)防麻醉藥物所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性

抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)：當(dāng)中樞α2受體被右美托咪定激活后，會降低交感神經(jīng)興奮性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，進而抑制炎癥反應(yīng)。有研究表明，對內(nèi)毒素血癥小鼠進行右美托咪定給藥后，小鼠出現(xiàn)頸迷走神經(jīng)興奮狀態(tài)，同時也發(fā)現(xiàn)小鼠的存活率有所上升，并抑制了炎性因子的釋放。通過相關(guān)文獻的查閱后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有抑制星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，減低了TNF-α、IL-1等炎性因子的釋放，進而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

綜合以上分析，臨床麻醉所使用的藥物對神經(jīng)具有一定毒性作用，不同研究有不同機制見解，麻醉藥物與神經(jīng)損傷之間的關(guān)系尚待更深更明確的系統(tǒng)研究，但右美托咪定作為α2腎上腺素受體激動劑經(jīng)動物實驗臨床數(shù)據(jù)證明其對抗麻醉藥物神經(jīng)毒性作用是具有保護作用的，但其機制尚待進一步研究。

基本藥物保障水平大幅提升

11月2日，第十九屆中國藥師周在重慶市開幕。開幕式上，中國藥學(xué)會發(fā)布《2019年中國藥學(xué)會醫(yī)院用藥監(jiān)測報告》。《報告》指出，2018年《國家基本藥物目錄》調(diào)整后，各級醫(yī)院基本藥物使用金額、頻度占比均有所上升，整體藥品品規(guī)數(shù)增幅達34.4%，金額增幅達124.7%，使用頻度增幅達50.8%，表明基本藥物保障水平大幅提升。

據(jù)悉，《報告》共納入覆蓋全國的二級、三級醫(yī)院等926 家，以其2014-2019年上半年連續(xù)數(shù)據(jù)作為研究對象，運用統(tǒng)計學(xué)方法進行深度挖掘與科學(xué)分析形成。

《報告》指出，5年多來，醫(yī)院不同類別藥品的品種數(shù)、金額、用量占比增速趨緩，反映了醫(yī)院用藥結(jié)構(gòu)處于總體穩(wěn)定狀態(tài)，但抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑的使用金額占比持續(xù)上升。在基本藥物方面，2019年上半年數(shù)據(jù)顯示，樣本醫(yī)院基本藥物使用品規(guī)數(shù)由783 個增長至1052個，金額占比由12.1%增長至27.2%，使用頻度占比由31.3%增長至47.1%，日均費用由5元增長至7.5元。其中，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑品規(guī)增幅達81.4%，相關(guān)人群成為基本藥物政策調(diào)整的最大受益者?！秷蟾妗愤€針對兩輪國家醫(yī)保談判品種、“4+7”帶量采購品種進行了專題分析。