劉東華 于恒彩 劉雅麗 王 越 紀(jì)俐娜 姜國萍 于曉陽 荊凡波*

隨著人們生活質(zhì)量提高，我國糖尿病患者的患病率逐年增加，1980年全國調(diào)查中糖尿病的患病率僅為0.67%，到2013年僅2 型糖尿病患者的患病率就增長為10.4%[1]。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國18 歲及以上成人糖尿病患病率已達(dá)11.6%，糖尿病前期的患病率更是達(dá)到了驚人的50.1%[2]。糖尿病已經(jīng)成為我國最為重要和棘手的公共衛(wèi)生問題之一，臨床常見糖尿病類型包括1 型糖尿病、2 型糖尿病和妊娠糖尿病，其中感染是糖尿病常見并發(fā)癥之一，尤其是糖尿病并發(fā)尿路感染[3]。

與健康人群相比，2 型糖尿病患者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險不僅高，而且臨床治療較單純尿路感染患者 難度更大。本研究對1 例女性2 型糖尿病合并復(fù)雜性尿路感染患者的治療進(jìn)行分析，并提出臨床藥師的監(jiān)護(hù)建議。

1 病史摘要

患者女，58 歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高10 余年，尿頻、尿急、尿痛10 余天”于2018年06月26日入院。

患者因“血糖升高10 余年，尿頻、尿急、尿痛10 余天”入院，平時規(guī)律應(yīng)用“30/70 混合重組人胰島素注射液早16 IU、晚14 IU 早晚餐前皮下注射；沙格列汀片每天1 次，每次5 mg 口服”降糖，空腹 血糖控制在7 mmol/L，餐后血糖7～10 mmol/L?；颊邿o口干、多飲、體重減輕，無四肢麻木，無皮膚瘙癢，無視物模糊，無腳踩棉感。10 余天前患者無明顯誘因出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，無尿路燒灼感，無血尿，無乳糜尿，遂于我院門診就診，查尿常規(guī)提示：白細(xì)胞1637 個/μl，尿微量白蛋白21.46 mg/L，潛血+-，給予鹽酸左氧氟沙星注射抗感染治療，尿頻、尿急、尿痛癥狀較前無明顯好轉(zhuǎn)，6月26日患者復(fù)查尿常規(guī)白細(xì)胞3760 個/μl，尿蛋白+，為求進(jìn)一步診治，門診以“2 型糖尿病尿路感染”收入院，患者自本次患病以來，飲食可，睡眠可，大便干結(jié)，小便如上述，體重約增加10 kg。

既往史：高血壓史10年，自訴收縮壓最高達(dá)150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用藥物不詳，血壓控制在130/70 mmHg，20年前行剖宮產(chǎn)手術(shù)。否認(rèn)心血管疾病等慢性病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史及密切接觸史，否認(rèn)重大外傷史、輸血史。預(yù)防接種史隨當(dāng)?shù)亍?/p>

體格檢查：T 36 ℃，P 78 次/min，R 19 次/min，血壓130/79 mmHg，身高156 cm，體重60 kg，體重指數(shù)：24.65 kg/m2，中年女性，營養(yǎng)狀況中等，神志清，精神可，無視物模糊，雙下肢無水腫，雙側(cè)足背動脈搏動正常。

輔助檢查和診斷：1）尿常規(guī)（2018-6-6）：白細(xì)胞1637 個/μl，尿微量白蛋白21.46 mg/L，潛血+-；2）尿常規(guī)（2018-6-26）：白細(xì)胞3760 個/μl，尿蛋白+，潛血+-；3）隨機(jī)血糖（2018-6-26）12.4 mmol/L。臨床診斷：1）2 型糖尿?。?） 尿路感染；3）高血壓（1 級，很高危）。

治療經(jīng)過：入院后給予30/70 混合重組人胰島素注射液早餐前16 IU、晚餐前14 IU，皮下注射，阿卡波糖片午餐時1 次，每次50 mg，沙格列汀片每天1 次，每次5 mg 的降糖治療方案。臨床藥師與醫(yī)師討論：患者入院前使用左氧氟沙星注射液抗感染治療，尿頻、尿急、尿痛癥狀較前好轉(zhuǎn)，入院第1 天（2018-6-26）患者復(fù)查尿常規(guī)白細(xì)胞3760個/μl，尿路感染治療不理想，考慮原因是細(xì)菌耐藥。臨床藥師建議：留取尿培養(yǎng)，停用左氧氟沙星注射液，給予注射用頭孢曲松鈉2 g 靜脈滴注，每天1 次進(jìn)行抗感染治療。醫(yī)師即給予患者注射用頭孢曲松鈉2 g 靜脈滴注，每天1 次進(jìn)行抗感染治療，并留尿培養(yǎng)。入院第2 天（2018-6-27）檢測結(jié)果示血常規(guī)：白細(xì)胞9.6×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.2%，單核細(xì)胞絕對值0.856×109/L；尿常規(guī)+尿微量白蛋白（2018-6-27）：白細(xì)胞117.8 個/μl，白細(xì)胞18.8/HPF（高倍視野）。入院第4 天（2018- 6-29）尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：大腸埃希菌，藥敏結(jié)果提示對左氧氟沙星耐藥，超廣譜內(nèi)酰胺酶（-），頭孢曲松敏感；菌落計數(shù)：白細(xì)胞++（10～25 個低倍）。根據(jù)藥敏結(jié)果，醫(yī)生繼續(xù)使用頭孢曲松方案治療，治療7 d 后，患者血常規(guī)（2018-7-2）、尿常規(guī)（2018-7-2）未見明顯異常，尿頻、尿急、尿痛癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。

2 討論

2.1 患者尿路感染的原因分析

患者為58 歲女性，血糖升高10 余年，平時給予胰島素和口服降糖藥物治療，血糖控制尚可，無特殊不適?；颊哂?018年1月30日住院期間已出現(xiàn)過尿路感染，2月1日尿培養(yǎng)為腸球菌，菌落計數(shù)2 300 cfu/ml，使用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g 靜脈滴注，每天1 次，治療6 d，治愈出院。6月26日再因尿路感染入院治療，6月26日的尿培養(yǎng)為大腸埃希菌，且對左氧氟沙星耐藥，該患者為糖尿病病人，屬于復(fù)雜性尿路感染。

2 型糖尿病患者發(fā)生復(fù)雜性尿路感染的原因包括：1）2 型糖尿病患者由于機(jī)體血糖長期處于較高水平，高濃度的血糖及尿糖是良好的細(xì)菌培養(yǎng)基，容易引發(fā)微血管炎癥反應(yīng)，這增加了泌尿道病原菌感染的風(fēng)險[4]；2）老年2 型糖尿病患者多伴有自主神經(jīng)功能障礙，易出現(xiàn)神經(jīng)性膀胱，導(dǎo)致殘余尿量增多、尿潴留，因此留置導(dǎo)尿的概率增加，從而造成泌尿道黏膜的損傷，這有利于細(xì)菌的生長[5]；3）糖尿病患者的非特異性免疫功能低下，體液免疫功能降低[6-7]，患者體內(nèi)白細(xì)胞的變形功能和吞噬功能下降，抵抗外界病原體侵襲的作用減弱，這些有利于細(xì)菌的入侵；4）飲食控制是糖尿病患者治療方案的組成部分，這對患者的營養(yǎng)狀況可能有一定影響[8]。臨床藥師分析該女性糖尿病患者發(fā)生復(fù)雜性尿路感染的原因包括：1）患者機(jī)體血糖長期處于較高水平，泌尿道病原菌感染的風(fēng)險增加；2）該患者糖尿病病史10 余年，病程較長，抵抗力差；3）該患者為58 歲女性，絕經(jīng)期女性雌激素分泌下降，泌尿道、生殖道的黏膜上皮已經(jīng)退化、萎縮，其免疫屏障作用減退，另外由于其特殊的生理結(jié)構(gòu)和行為活動更易發(fā)生尿路感染。由此可知，該患者發(fā)生尿路感染的風(fēng)險較高，且為復(fù)雜性尿路感染，應(yīng)當(dāng)將患者作為重點監(jiān)護(hù)對象，進(jìn)行有效的抗感染治療。

2.2 患者尿路感染抗菌藥物的選擇

針對復(fù)雜尿路感染的治療，根據(jù)《尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015 版）》：推薦根據(jù)尿培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果選擇敏感抗菌藥物[9]。經(jīng)驗性治療時需根據(jù)臨床反應(yīng)和尿培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整抗生素。另外對于下尿路感染，選擇的抗菌藥物必須在尿中能達(dá)到有效濃度，否則體外藥敏試驗即使是敏感，由于尿中濃度不足，也不能有效殺滅病原菌[10]。

1）輕中度患者或初始經(jīng)驗治療可選氟喹諾酮類、頭孢菌素（第2 代或第3 a 代）和磷霉素氨丁三醇[8]。由于喹諾酮類耐藥率較高，近期未用過氟喹諾酮類的患者可選擇。氟喹諾酮類可選擇左氧氟沙星（500 mg iv or po qd）和環(huán)丙沙星（200 mg iv bid）。左氧氟沙星抗菌譜廣，可覆蓋尿路感染常見病原菌，且具有高尿液濃度的特點，對銅綠假單胞菌、部分超廣譜內(nèi)酰胺酶陽性大腸埃希菌、糞腸球菌均有殺菌效果。第2 代頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多）對葡萄球菌屬有較高的殺菌活性，對革蘭陰性菌的殺菌活性較第1 代頭孢顯著增加。而第3 a 代頭孢菌素（如頭孢曲松）對葡萄球菌殺菌活性較弱，對革蘭陰性菌有很高的殺菌活性。磷霉素氨丁三醇（每次3 g，隔日1 次，口服）可用于非發(fā)熱性尿路感染的經(jīng)驗性治療，該藥對復(fù)雜性尿路感染的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、糞腸球菌等均有很好的抗菌活性[9]。2）重癥患者或初始經(jīng)驗性治療失敗患者可選擇氟喹諾酮類（如初始治療未使用）、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢菌素（第3 b 代）和碳青霉烯類。哌拉西林/他唑巴坦（3.375～4.5 g，靜脈注射，每6 小時1 次）具有廣譜抗菌活性，對銅綠假單胞菌、腸桿菌科、腸球菌和產(chǎn)ESBLs 的腸桿菌都有很好的抗菌作用。頭孢菌素（第3 b 代）可選擇頭孢他啶（每次2 g，每天3 次，靜脈注射）和頭孢吡肟（每次2 g，每天3 次，靜脈注射），增加了對假單胞菌的抗菌活性。碳青霉烯類可用于敏感菌所致的各類感染，如亞胺培南（每次0.5 g，每6 小時1 次，靜脈注射或每次1 g，每天3 次，靜脈注射）和美羅培南（每次0.5～1.0 g，每天3 次，靜脈注射）。3）對于尿培養(yǎng)提示革蘭陽性球菌的重癥患者，可經(jīng)驗性選擇萬古霉素（每次1 g，每天2 次，靜脈注射），由于萬古霉素腎毒性，需要檢測血藥濃度，腎功能不全的患者要調(diào)整劑量。

針對該患者的復(fù)雜性尿路感染，臨床藥師考慮：1）及早有效地控制血糖，使血糖接近正常水平，尿糖轉(zhuǎn)陰或微量，以避免酸性尿液為細(xì)菌生長繁殖創(chuàng)造有利條件；2）患者第1 次住院使用左氧氟沙星注射液（可樂必妥）治療效果較好，這次尿路感染使用左氧氟沙星注射液治療效果不理想，考慮是對左氧氟沙星耐藥菌引起的感染，因此考慮用頭孢菌素第3 a 代；頭孢曲松鈉是半合成的第3 代頭孢菌素，抗菌譜廣，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌都有強大抗菌活性；頭孢曲松能在尿中達(dá)到有效濃度，臨床可用于敏感菌引起泌尿系統(tǒng)感染；3）該患者第一次住院，尿培養(yǎng)陽性（腸球菌），本次住院尿培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌，對左氧氟沙星耐藥，對頭孢曲松敏感，耐藥菌產(chǎn)生與之前2 次使用左氧氟沙星注射液治療有關(guān)；4）根據(jù)《中國女性尿路感染診療專家共識》，對于復(fù)雜尿路感染，初始治療經(jīng)驗治療可選用第3 代頭孢菌素類，一般療程為10～14 d，或控制癥狀后3～5 d，下尿路感染可縮短至7 d。

臨床藥師建議：1）嚴(yán)格控制血糖；2）停用入院前使用的左氧氟沙星注射液（左克）；3）給予頭孢曲松鈉（羅氏芬）2 g 抗感染治療方案；4）密切監(jiān)測血糖，及時復(fù)查血常規(guī)和尿常規(guī)。

2.3 治療措施和結(jié)果

臨床藥師與醫(yī)生、患者討論后，停用左氧氟沙星注射液（左克），給予注射用頭孢曲松鈉（羅氏芬）2 g，告知患者少量多餐、低糖、高蛋白、高纖維素飲食，嚴(yán)格控制血糖，同時注意個人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢。治療7 d 后，患者血常規(guī)、尿常規(guī)正常，尿頻、尿急、尿痛癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。

目前，研究證實2 型糖尿病患者尿路感染的主要病原菌是大腸埃希菌（本次住院檢出）等革蘭陰性菌[10-11]，腸球菌僅次于大腸埃希菌（該患者第一次尿培養(yǎng)即為腸球菌），且產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶菌株的檢出率高達(dá)50%[12]。腸道和泌尿道外口相鄰是腸道菌引起尿路感染發(fā)病率高的主要因素，尤其是女性患者解剖位置更為接近，當(dāng)宿主免疫功能降低時，定植于腸道的腸道菌群部位轉(zhuǎn)移或菌群失調(diào)，可引起患者內(nèi)源性感染[12]。引起尿路感染的大腸埃希菌主要具有毒力因子P 和Ⅰ型菌毛，還有細(xì)胞毒性物質(zhì)C 溶血素、細(xì)胞壞死因子等，這些物質(zhì)在黏附細(xì)胞、殺傷細(xì)胞和尿路感染中發(fā)揮重要作用，這些原因?qū)е麓竽c埃希菌成為尿路感染首位病原菌[12]。另外銅綠假單胞菌、弗氏檸檬酸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）也具有較高的檢出率[12-14]，目前大腸埃希菌、腸球菌、表皮葡萄球菌的耐藥菌越來越多[10-14]，因此醫(yī)生在選取抗菌藥物要充分考慮藥敏結(jié)果和尿中藥物濃度水平。

張文等[15]提出抗菌藥物醫(yī)囑審核和病歷點評等干預(yù)方式有利于抗菌藥物的合理使用。通過臨床藥師的有效干預(yù)顯著提高了尿培養(yǎng)送檢率，減少了未根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物病例數(shù)以及療程不足和無指征聯(lián)合用藥的病例數(shù)，最重要的一點是降低了耐藥病原菌的檢出率。因此，2 型糖尿病患者尿路感染治療時應(yīng)加強對抗菌藥物應(yīng)用的規(guī)范化管理，對于臨床出現(xiàn)的問題，臨床藥師要積極地和及時地進(jìn)行干預(yù)。2 型糖尿病患者合并尿路感染的病原菌、耐藥性和相關(guān)因素有其獨特性，臨床藥師應(yīng)給予密切的監(jiān)控和及時有效的干預(yù)，以達(dá)到良好的治療效果和改善患者預(yù)后的目的。

通過對本2 型糖尿病患者復(fù)雜性尿路感染的原因及治療的分析，臨床藥師總結(jié)：1）2 型糖尿病女性患者建議注意個人外陰部衛(wèi)生，適量飲水，保持小便通暢，減少尿路感染的發(fā)生；2）對于2 型糖尿病合并尿路感染患者經(jīng)驗性治療首選喹諾酮類抗生素，考慮該患者對左氧氟沙星耐藥，選用頭孢菌素第3 a 代頭孢曲松進(jìn)行抗感染治療；3）臨床藥師應(yīng)加強對患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提醒患者規(guī)律監(jiān)測血糖，嚴(yán)格控制血糖，預(yù)防糖尿病患者尿路感染的再發(fā)生，加速尿路感染的治愈；4）做好患者用藥教育，提醒患者出院后適量運動、按時進(jìn)餐，嚴(yán)格控制血糖。