李 磊 張清媛

血管生成在乳腺癌腫瘤和轉(zhuǎn)移發(fā)展中的重要性已得到充分證實(shí)，阻斷這個(gè)過(guò)程一直被認(rèn)為是一個(gè)有前景的研究方向[1]?？寡苌芍委熤醒芯孔疃嗟氖秦惙慰?Bevacizumab，BEV)。貝伐單抗是一種重組人源化IgG1單克隆抗體，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)靶向結(jié)合，減少新生血管形成，抑制腫瘤生長(zhǎng)。貝伐單抗于2008年獲得FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，此前在一線治療中，貝伐單抗聯(lián)合化療的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)幾乎是單獨(dú)化療的兩倍[2]。然而，隨后在其他試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PFS增加不明顯，更重要的是，已證實(shí)其對(duì)總生存期(OS)沒(méi)有影響，導(dǎo)致FDA撤回批準(zhǔn)。另一種靶向VEGF信號(hào)的策略是用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)(如舒尼替尼和索拉菲尼)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是VEGF受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[3-4]。在此，本文回顧了抗血管生成治療乳腺癌的背景和證據(jù)，并對(duì)這些治療乳腺癌的未來(lái)研究提出了建議。

1 貝伐單抗

1.1 術(shù)前新輔助治療

NSABP B-40試驗(yàn)研究包括1 186例HER 2陰性乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗觀察治療結(jié)果。聯(lián)合貝伐單抗后，以病理完全緩解率(pCR)為主要終點(diǎn)的比例顯著升高(34.5%vs. 28.2%)，其中激素受體陽(yáng)性患者的pCR影響最大(15.1%vs. 23.2%)。經(jīng)過(guò)56.4個(gè)月的中位隨訪后，盡管預(yù)設(shè)的二級(jí)終點(diǎn)無(wú)病生存期(DFS)沒(méi)有受到明顯影響(HR=0.80，P=0.65)，貝伐單抗治療后OS升高(HR=0.65，P=0.004)。GeparQuinto試驗(yàn)將1 948例HER 2-乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組，新輔助化療方案EC-T聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗15 mg/kg，治療4周期后無(wú)臨床應(yīng)答(穩(wěn)定或進(jìn)展)的患者再次隨機(jī)接受紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合依維莫司治療。聯(lián)合貝伐單抗組pCR增加并不明顯(18.4%vs. 14.9%)，經(jīng)過(guò)3.8年的中位隨訪后，各組DFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以上試驗(yàn)結(jié)果表明貝伐單抗在新輔助治療中無(wú)臨床獲益。

1.2 術(shù)后輔助治療

BEATRICE試驗(yàn)[5]研究貝伐單抗對(duì)早期三陰性乳腺癌的療效，主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)無(wú)病生存率和總生存率(5年無(wú)病生存率：80%vs. 77%；HR=0.87，P=0.18；5年總生存率：88%vs. 88%；HR=0.93，P=0.52)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在評(píng)價(jià)HER 2-乳腺癌患者輔助化療中聯(lián)合貝伐單抗療效的E 5103試驗(yàn)中OS(HR=0.89，P=0.41)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。

一項(xiàng)Ⅱ期的實(shí)驗(yàn)研究包含34例炎性乳腺癌(IBC)，從2010年7月—2013年12月。初發(fā)/復(fù)發(fā)IBC患者每三周接受1次卡鉑、紫杉醇聯(lián)合化療及環(huán)磷酰胺規(guī)律口服6個(gè)月化療，HER 2+患者加用曲妥珠單抗，ER和/或PR≥10%患者加用內(nèi)分泌治療，術(shù)后繼續(xù)口服卡培他濱和環(huán)磷酰胺6個(gè)月。主要有效終點(diǎn)為病理完全緩解(pCR)和客觀反應(yīng)(OR)。獲得OR 30例(88%，95%CI：73%～97%)，pCR 10例(29%，95%CI：15%～48%)。HER 2+腫瘤獲得pCR比例明顯高于患者三陰性或Luminal B(HER2-)乳腺癌(57%vs. 20%，P=0.019)。經(jīng)過(guò)4.4年的中位隨訪后，5年無(wú)病生存率為58%，5年總生存率為72%，pCR的延長(zhǎng)轉(zhuǎn)化成了無(wú)病生存率(P=0.12)和OS(P=0.029)的獲益[7]，此研究結(jié)果表明貝伐單抗對(duì)HER 2+的IBC可能有臨床獲益，是否能應(yīng)用于臨床有待進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)。

1.3 轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的姑息治療

1.3.1 貝伐單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 E 2100試驗(yàn)將673例轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者隨機(jī)分為紫杉醇聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗兩組，結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗組患者中位PFS增加5.9個(gè)月，OS并沒(méi)有明顯改善。Avado50試驗(yàn)將736例HER 2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者按1∶1∶1的比例隨機(jī)分為貝伐單抗7.5 mg/kg聯(lián)合多西他賽，貝伐單抗15 mg/kg聯(lián)合多西他賽和多西他賽聯(lián)合安慰劑三組，經(jīng)中位隨訪25個(gè)月后，各組中位PFS分別為9.0、10.1、8.2個(gè)月，而各組OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。RIBBON-1試驗(yàn)入組了1 237例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后尚未化療的HER 2陰性乳腺癌患者，按2∶1的比例隨機(jī)分為化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗兩組?；煼桨笧榭ㄅ嗨麨I單藥或者以紫杉烷或蒽環(huán)為基礎(chǔ)，每3周給藥一次。聯(lián)合貝伐單抗組患者的中位PFS較安慰劑組提高(卡培他濱方案：8.6個(gè)月vs. 5.7個(gè)月；紫杉烷或蒽環(huán)方案：9.2個(gè)月vs. 8.0個(gè)月)。與前兩項(xiàng)研究結(jié)果一樣，各組OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上研究結(jié)果表明在一線化療方案中聯(lián)合貝伐單抗可以提高PFS，但是對(duì)OS結(jié)果無(wú)明顯影響。

AVF2119G試驗(yàn)研究了卡培他濱在二、三線治療時(shí)聯(lián)合貝伐單抗的有效性，462例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分為卡培他濱聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗15 mg/kg兩組，聯(lián)合貝伐單抗組中位PFS及中位OS都僅提高0.6個(gè)月。RIBBON-2試驗(yàn)研究比較單純化療與貝伐單抗聯(lián)合化療治療HER 2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，隨訪時(shí)間中位數(shù)為15個(gè)月，聯(lián)合貝伐單抗組中位PFS提高2.1個(gè)月，中位OS提高1.6個(gè)月。TANIA試驗(yàn)包括494例HER2-使用過(guò)貝伐單抗后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，患者隨機(jī)接受化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗治療，經(jīng)過(guò)16個(gè)月的中位隨訪后，聯(lián)合貝伐單抗組中位PFS提高2.1個(gè)月。以上研究表明在二、三線化療方案中聯(lián)合貝伐單抗后患者的PFS及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3.2 貝伐單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 在Ⅲ期CALGB 40503試驗(yàn)中[8]，350個(gè)激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)接受來(lái)曲唑聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐單抗治療組患者中位PFS(15.6個(gè)月vs. 20.2個(gè)月)和中位OS(43.9個(gè)月vs. 47.2個(gè)月)都有提高。LEA試驗(yàn)研究了絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者使用貝伐單抗聯(lián)合內(nèi)分泌(來(lái)曲唑或氟維司群)與單獨(dú)內(nèi)分泌治療，中位PFS和中位OS分別提高了4.8個(gè)月和0.3個(gè)月[9]。

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗在聯(lián)合內(nèi)分泌治療時(shí)PFS有明顯獲益，但是OS獲益不明顯。

1.4 貝伐單抗藥物毒性

總體來(lái)說(shuō)，貝伐單抗耐受良好。貝伐單抗單藥治療時(shí)最常見(jiàn)的副作用是高血壓和蛋白尿，但通常沒(méi)有癥狀或可控制。罕見(jiàn)的嚴(yán)重毒性反應(yīng)包括左心室功能不全、動(dòng)脈血栓栓塞、大出血、頜骨壞死、胃腸道穿孔或瘺等[10]。

1.5 貝伐單抗預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物

貝伐單抗沒(méi)有產(chǎn)生顯著的臨床獲益，部分原因可能是沒(méi)有明確的生物預(yù)測(cè)標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)藥物在何種類(lèi)型乳腺癌患者中可以發(fā)揮作用。上述所有報(bào)告的試驗(yàn)都是在沒(méi)有經(jīng)過(guò)特定條件篩選的乳腺癌患者中進(jìn)行的，選擇特定的標(biāo)記物的患者是否會(huì)影響貝伐單抗的療效需要研究加以證實(shí)。

有研究顯示VEGF血漿濃度對(duì)乳腺癌患者的預(yù)后有一定影響，比基線VEGF血漿濃度高的患者預(yù)后較差，治療效果可能更好[11]。MERIDIAN試驗(yàn)旨在評(píng)估VEGF對(duì)貝伐單抗療效PFS的預(yù)測(cè)價(jià)值。以VEGF血漿濃度5.05 pg/mL作為基線濃度，將患者按高/低VEGF水平分為兩組。研究結(jié)果顯示VEGF血漿濃度對(duì)貝伐單抗治療效果無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。碳酸氫酶IX(CAIX)是一種在實(shí)體腫瘤缺氧反應(yīng)中過(guò)度表達(dá)的蛋白質(zhì)，GeparQuinto試驗(yàn)的生物標(biāo)記物分析表明CAIX具有預(yù)測(cè)價(jià)值[13]，CAIX基線水平較低的患者在新輔助化療后獲得pCR的比率明顯較低，聯(lián)合貝伐單抗后顯著改善(12.2%vs. 21.3%)，但是DFS卻沒(méi)有顯示出明顯獲益。由于表觀遺傳修飾可能導(dǎo)致血管生成的異常調(diào)節(jié)和治療藥物耐藥，作者研究了DNA甲基化模式對(duì)貝伐單抗療效的影響。根據(jù)ORR和PFS，并考慮ER的表達(dá)，將患者分為應(yīng)答者(R)和無(wú)應(yīng)答者(NR)。對(duì)80例貝伐單抗治療的乳腺癌患者進(jìn)行了甲基化水平(Δβ>0.15或Δβ<-0.15)強(qiáng)烈變化的基因位點(diǎn)的鑒定和進(jìn)一步研究顯示，9-基因和3-基因甲基化信號(hào)都可以區(qū)分R和NR，在以貝伐單抗為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)治療中，可以幫助鑒別使用貝伐單抗中有更大獲益的患者[14]。

以上試驗(yàn)研究結(jié)果表明，尋找單一的預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物結(jié)果都不理想，考慮到乳腺癌的異質(zhì)性，以及血管生成的復(fù)雜性，以后的試驗(yàn)研究可以嘗試聯(lián)合多種生物標(biāo)記物觀察治療結(jié)果。

2 抗血管生成藥物酪氨酸激酶抑制劑

2.1 舒尼替尼

舒尼替尼(Sunitinib)是一種1型酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)，抑制多種與腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)的酪氨酸激酶活性，作用靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)，干細(xì)胞因子受體(KIT)等[15]。FDA和EMA批準(zhǔn)蘇尼替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌和高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。一項(xiàng)研究比較了舒尼替尼聯(lián)合/不聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效[16]，中位持續(xù)時(shí)間為14.3個(gè)月，中位PFS(5.5個(gè)月vs. 5.9個(gè)月)和中位OS(16.4個(gè)月vs. 16.5個(gè)月)在兩組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)評(píng)估多西他賽聯(lián)合/不聯(lián)合舒尼替尼作為晚期HER 2-乳腺癌的一線治療，也沒(méi)有顯示PFS或OS的獲益。此外，在這兩項(xiàng)研究中，舒尼替尼組的3～4級(jí)不良事件導(dǎo)致劑量減少的頻率較高。盡管Burstein等的Ⅱ期研究描述了舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌有希望的結(jié)果，但隨后的其他研究沒(méi)有證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)[17]。最近的研究正在評(píng)估在晚期癌癥中聯(lián)合舒尼替尼的療效，但到目前為止，還沒(méi)有顯示出有臨床獲益[18]。薈萃分析結(jié)果表明，舒尼替尼單獨(dú)使用或與化療聯(lián)合使用，未顯示出對(duì)晚期乳腺癌患者有益[19]。

2.2 索拉菲尼

多激酶抑制劑索拉菲尼(Sorafenib)是一種2型TKI，通過(guò)與激酶受體的ATP相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合使其抑制，阻止這些激酶靶點(diǎn)的磷酸化。索拉菲尼是一種口服多靶點(diǎn)小分子，用于治療多種惡性腫瘤，包括腎癌，肝癌和甲狀腺癌。在乳腺癌中，索拉菲尼已經(jīng)與化療或內(nèi)分泌療法聯(lián)合進(jìn)行了研究，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)量表明，索拉菲尼在乳腺癌中的單藥活性非常有限，與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，其標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)減少，因?yàn)槠涠拘詴?huì)導(dǎo)致其他藥物劑量減少。一項(xiàng)研究表明索拉菲尼可能恢復(fù)對(duì)芳香酶抑制劑的敏感性[20]，然而，在已經(jīng)開(kāi)發(fā)了其他新近可用且具有明顯的陽(yáng)性結(jié)果(即依維莫司，帕博西尼，恩替諾特)的靶向藥物情況下，限制了索拉菲尼的廣泛應(yīng)用。隨機(jī)化的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及其薈萃分析顯示，當(dāng)索拉菲尼與卡培他濱、吉西他濱或紫杉醇等化學(xué)治療藥物聯(lián)合使用時(shí)，PFS可能會(huì)有獲益，但是OS無(wú)獲益。雖然Ⅲ期RESILIENCE試驗(yàn)的確定結(jié)果仍有待公布，但其目前的初步結(jié)果并未說(shuō)明索拉菲尼在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中起任何作用。關(guān)于索拉菲尼在乳腺癌治療方面的數(shù)據(jù)有限，一些臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行或正在等待最終報(bào)道。由于兩項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)得出結(jié)論，使用索拉菲尼單藥治療不足以達(dá)到顯著的臨床療效，索拉菲尼與其他藥物的聯(lián)合治療仍然是唯一的研究方法[21-22]。最后，基于臨床前試驗(yàn)的結(jié)果，索拉菲尼與HER2陽(yáng)性患者的抗HER2藥物的組合可能值得研究。

2.3 帕唑帕尼

帕唑帕尼是一個(gè)多特異性的酪氨酸激酶抑制劑，在231-Br-her2腦轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)上能阻止73%的大腦轉(zhuǎn)移瘤過(guò)度生長(zhǎng)。Gril評(píng)估了帕唑帕尼對(duì)大腦神經(jīng)炎癥微環(huán)境的影響，治療結(jié)果顯示，可減少70%的p751-PDGFRb星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，表明其可能防止乳腺癌向腦轉(zhuǎn)移發(fā)展。另外，Gril用老鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，使用帕唑帕尼2倍劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)，可顯著降低p-PDGFRb星形膠質(zhì)細(xì)胞的比例。在類(lèi)似實(shí)驗(yàn)中，大量癌細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移被明顯阻止，在231-BR模型系統(tǒng)中已經(jīng)測(cè)試了不同的化療藥物和分子治療藥物，發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼一直是最有效的預(yù)防乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物[23]。帕唑帕尼與拉帕替尼聯(lián)合應(yīng)用于晚期HER 2+炎性乳腺癌的II期試驗(yàn)中，結(jié)果顯示PFS沒(méi)有獲益，與單獨(dú)使用拉帕替尼相比毒性增加[24-25]。

3 抗VEGFR抗體

雷莫蘆單抗是一種人單克隆抗體(IgG 1)，與VEGFR 2結(jié)合，從而阻斷VEGF受體與其配體的結(jié)合。目前雷莫蘆單抗已獲得EPA和FDA的批準(zhǔn)，可用于晚期胃癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期非小細(xì)胞肺癌[26-27]。ROSE/TRIO-12試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床研究，該研究納入1 144例HER2-無(wú)法手術(shù)切除的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在評(píng)價(jià)一線化療方案雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽的有效性和安全性?；颊唠S機(jī)分組后分別給予雷莫蘆單抗(8 mg/kg)聯(lián)合/不聯(lián)合多西他賽治療，均為每3周給藥1次。結(jié)果顯示，聯(lián)用組和單藥組的主要終點(diǎn)中位PFS(9.5個(gè)月vs. 8.2個(gè)月)以及次要終點(diǎn)中位OS(27.3個(gè)月vs. 27.2個(gè)月)均無(wú)明顯獲益[28]。而雷莫蘆單抗組3級(jí)或以上級(jí)毒性反應(yīng)，如疲勞、高血壓、口腔炎、手足綜合征和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率更高[29]。

阿帕替尼可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合VEGFR-2胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制VEGFR-2的磷酸化及其酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF-VEGFR-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管生成[30]。阿帕替尼在乳腺癌中的臨床研究有很多，其中一項(xiàng)臨床研究：Hu等研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可為乳腺癌患者帶來(lái)益處[31]。另一項(xiàng)臨床研究：Hu等[32]研究了經(jīng)激素受體評(píng)估后符合激素受體(HR)陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性表達(dá)，曾經(jīng)至少有一類(lèi)激素或抗HER-2藥物治療失敗的患者，其結(jié)果表明，不論是mPFS、mOS還是CR、PR、SD、ORR均高于常規(guī)化療。鑒于以上阿帕替尼Ⅱ期研究結(jié)果提示給予阿帕替尼治療可使得晚期乳腺癌患者獲益[33]。

4 小結(jié)與展望

以往的抗血管生成藥物研究到目前為止，無(wú)論是作為單藥治療，還是與化療或內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用，或作為維持治療，在轉(zhuǎn)移以及早期環(huán)境中均未顯示出具有臨床意義的益處。盡管貝伐單抗治療后pCR和PFS小幅增加，但這并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存狀況(如DFS和OS)的改善。因此，當(dāng)在其他抗癌藥中添加抗血管生成藥物時(shí)，所報(bào)告的毒性增加以及較高的成本不會(huì)被預(yù)后改善所抵消，甚至可能降低患者的生活質(zhì)量。因此，貝伐單抗應(yīng)僅在個(gè)案基礎(chǔ)上考慮，主要作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線或二線治療，并且僅與化療聯(lián)合使用，因?yàn)樵谶@些情況下，已證實(shí)某些PFS獲益。最后，我們目前不建議使用貝伐單抗輔助治療，至少在發(fā)現(xiàn)一種特異性標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者可能獲得足夠的獲益之前。