何啟艇，邱波，吳小松

(1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院骨科，湖北 荊門 448000，2.武漢大學人民醫(yī)院骨科，湖北 武漢 430060)

慢性非細菌性骨髓炎(chronic non-bacterial osteomyelitis，CNO)是一種自發(fā)性炎癥性骨髓炎，其最嚴重的臨床表現(xiàn)形式是慢性復發(fā)性多病灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)，CNO是一種慢性自發(fā)性炎癥性骨髓炎，主要好發(fā)于兒童和青少年[1]。在缺乏高滴度自身抗體及自發(fā)反應(yīng)的淋巴細胞保護的情況下，先天免疫系統(tǒng)被激活，最終導致自發(fā)炎癥性疾病的發(fā)生。一些單基因遺傳的自發(fā)性炎性反應(yīng)疾病包括早發(fā)性非感染性骨髓炎，即Majeed綜合征、白細胞介素1受體拮抗劑缺乏(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist，DIRA)、化膿性關(guān)節(jié)炎、化膿性皮膚壞疽及痤瘡綜合征(pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum，acne syndrome，PAPA)[2]。雖然以上疾病與散發(fā)性CNO具有相同的臨床和病理生理特征，但本文僅對單基因自身炎癥性骨疾病進行簡要討論，主要研究CNO。

散發(fā)性CNO具有復雜的臨床表現(xiàn)，從輕微、有時間限制的單一骨髓炎癥到嚴重的慢性活動性或復發(fā)性多灶性骨髓炎癥。最嚴重的臨床表現(xiàn)是慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎，所有地域及所有種族的人都可能受到影響。雖然在西方國家，尤其是中歐和北歐發(fā)病率最高，但由于沒有全球流行病學研究作為支持，目前尚不清楚。CNO患者具有遺傳易感性是從CNO患者的家族群研究中所發(fā)現(xiàn)的，其他的炎癥條件也參與其中，包括炎癥性腸病、痤瘡、強直性脊柱炎和牛皮癬[3]。在成人中，散發(fā)性CNO患者通常被診斷為SAPHO，即具有滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥大、骨髓炎等復雜癥狀的疾病。本文將從CNO的臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面進行綜述。

1 臨床表現(xiàn)及流行病學

CNO的臨床表現(xiàn)和嚴重程度在不同患者之間存在顯著差異，包括無癥狀或有輕微癥狀的單一病灶的骨髓炎，慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎，常累及長骨干骺端、骨盆、脊柱或肩胛骨、鎖骨[4-5]。

骨髓炎的臨床癥狀包括局部皮膚發(fā)紅(少見)、發(fā)熱、腫脹和疼痛。其他癥狀可能由骨骼以外的炎癥引起，包括周圍神經(jīng)、血管、皮膚、腸道炎癥或滑膜炎。部分CNO患者出現(xiàn)部分器官受累，包括牛皮癬、掌跖膿皰病(8%)、炎癥性腸病(10%)、重度痤瘡(10%)[4]。部分CNO患者出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎，部分患者可能從兒童時期CNO進展到晚期脊柱關(guān)節(jié)病變[6]。與兒童相比，成人的皮膚炎癥更為常見。如上所述，痤瘡和掌跖膿皰癥經(jīng)常發(fā)生在有滑膜炎、骨質(zhì)增生和骨髓炎的情況下，被稱為SAPHO綜合征。

CNO/CRMO的流行病學數(shù)據(jù)很少。CNO主要影響兒童和青少年，但通?？梢园l(fā)生在所有年齡段，該病的發(fā)病高峰期在7～12歲之間。慢性非細菌性骨髓炎是中歐最常見的自發(fā)性炎癥性骨髓炎之一。根據(jù)一些文獻報道，CNO幾乎和感染性骨髓炎一樣常見[7-8]。然而，CNO可能因為臨床癥狀輕微和不典型容易被誤診。

2 診斷方法

目前CNO/CRMO的診斷標準尚未達成共識，仍然采用排除性診斷[9]。臨床癥狀包括疼痛、局部腫脹、少見的皮膚發(fā)紅和發(fā)熱、病灶之外的皮膚表現(xiàn)(包括掌跖膿皰病、牛皮癬和痤瘡)、有時輕度體溫升高以及病理性骨折(通常是椎體骨折)。30%的患者有非感染性關(guān)節(jié)炎，常規(guī)的炎癥指標(白細胞、白細胞總數(shù)；C-反應(yīng)蛋白；ESR)通常正?；蜉p度升高。

影像學對于CNO/CRMO的診斷和排除性鑒別診斷非常重要。炎癥性骨損害在平片上表現(xiàn)為溶骨性或成骨性改變，但在早期可能正常[10]。在疾病早期，MRI檢查是高度敏感的，它們甚至可以在骨侵蝕和硬化形成之前就檢測到骨髓水腫，并可幫助評估周圍軟組織的炎癥反應(yīng)。T1加權(quán)和T2加權(quán)脂肪飽和序列用于鑒別炎癥性骨損害和骨膜感染[11]。在診斷時，應(yīng)采用磁共振進行全身成像，以識別臨床無癥狀的病變，尤其是脊柱相關(guān)病灶。MRI對于評估疾病是否處于活動期，以及識別和監(jiān)測疾病相關(guān)后遺癥(包括骨折、炎癥和周圍結(jié)構(gòu)組織損傷)也至關(guān)重要。

對于無法鑒別診斷的病例，骨組織活檢通?？梢耘懦愿腥?、惡性腫瘤或其他系統(tǒng)疾病。重要的鑒別診斷包括惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、原發(fā)性和繼發(fā)性骨腫瘤)、感染(細菌性骨髓炎、結(jié)核病等)、免疫缺陷、朗格漢斯細胞增多癥、和其他自身炎癥性疾病(如Majeed綜合征、DIRA或PAPA)[12]。在2歲之前發(fā)病是非常罕見的，容易誤診，應(yīng)提高警惕，詳細檢查，排除其他疾病可能。

3 用于CRMO診斷和監(jiān)測的生物標志物

目前，廣泛認可的用于CRMO診斷和監(jiān)測的生物標志物還不存在。生物標志物包括單核細胞源性趨化因子、趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP-)1和巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP-)1b、促炎細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-6和IL-12、肥大細胞源性趨化因子、嗜酸細胞活化趨化因子、可溶性IL-2受體和IL-1受體拮抗劑[13]。血清中炎性細胞因子IL-6和IL-12、趨化因子MCP-1、MIP-1b趨化因子和嗜酸細胞活化趨化因子水平升高，可溶性IL-2受體在CRMO患者和健康人群對照組中有顯著差異[14]。然而，這些研究中所提出的生物標志物不能區(qū)分CRMO和抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽性、HLA-B27陰性特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的青少年患者，這可能是由于這兩種疾病的病理生理學相似或目前測試參數(shù)不完整所導致的。

除血清生物標志物外，免疫細胞所表達的細胞因子和趨化因子也可用于CNO/CRMO的診斷。從CRMO患者和對照組體外分離的外周血單核細胞中提取細胞因子和趨化因子，研究發(fā)現(xiàn)CRMO患者的單核細胞在Toll樣受體4(Toll-likereceptor，TLR)在脂多糖刺激應(yīng)答下不能表達粒細胞單核細胞集落刺激因子(granulocyte monocyte colony-stimulating factor，GM-CSF)、抗炎因子IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)。相反，CRMO患者單核細胞在靜止期表達大量的促炎細胞因子(IL-1β、IL-6、TNFα)和趨化因子(IL-8，干擾素-誘導蛋白10：IP-10，MCP-1，MIG，MIP-1a，MIP-1b)[15]。這些有望作為診斷CNO/CRMO的疾病生物標志物。

最后，原位基因表達譜也可作為疾病生物標志物。來自CRMO、組織細胞增生癥(LHC)、細菌性骨髓炎(bacterial osteomyelitis，BOM)患者和健康對照組的骨組織活檢的初步研究取得了令人滿意的結(jié)果。與其他疾病(LHC和BOM)相比，CRMO患者骨組織中的IL-10表達減少[16]。與LHC患者或健康對照組相比，在CRMO患者樣本中，NOD樣受體3和促炎細胞因子IL-1β表達有增加的趨勢。然而，BOM患者和CRMO患者比較，表現(xiàn)出更激烈的炎性反應(yīng)和更高的IL-1β表達水平。

4 治療和監(jiān)測

CNO/CRMO患者的治療主要基于專家共識和對相對較小數(shù)量病例的研究。通常包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、皮質(zhì)類固醇類、抗風濕病藥物(DMARDs)，如甲氨蝶呤或磺胺嘧啶等、抗腫瘤壞死因子或雙磷酸鹽類。

幾項回顧性分析和一項前瞻性研究表明，NSAIDs在治療的前1～2年內(nèi)對大部分患者有效。然而，最近文獻報道顯示超過50%的患者在2年后癥狀復發(fā)。糖皮質(zhì)激素類似乎能迅速有效地控制炎癥活動，但很少達到長期有效緩解。盡管只有少數(shù)患者報告使用帕米膦酸鹽或抗腫瘤壞死因子藥物治療，但據(jù)報道，在相當數(shù)量的CNO/CRMO患者中，使用帕米膦酸鹽或抗腫瘤壞死因子藥物治療后非常有效，很大一部分患者癥狀可以得到長期緩解[17]。然而，所有數(shù)據(jù)報告都受到回顧性研究和相對較少患者數(shù)量的限制。

目前缺乏確定最佳藥物和治療耐受性的大型前瞻性臨床試驗。北美兒童關(guān)節(jié)炎風濕病研究聯(lián)盟(CARRA)和德國兒童風濕病研究協(xié)會(GKJR)正在進行協(xié)商一致的治療方案，并研究和比較目前使用的治療藥物和治療方案對疾病的反應(yīng)[18]。除了目前的治療方案，分子阻斷劑在CNO/CRMO治療中可能是有效的。由于IL-1β參與CNO/CRMO的病理生理學過程，重組IL-1受體阻滯劑或抗IL-1抗體治療可能會被應(yīng)用[19]。此外，IL-1阻斷劑在家族性單基因自身炎癥性疾病合并CNO(即Majeed綜合征和DIRA)的患者的治療過程中證明是有效的[20]。然而，很少有抗IL-1抗體治療的病例被報道，并且表現(xiàn)出不同結(jié)果的混合反應(yīng)，可能導致不良反應(yīng)的原因包括低組織濃度、CNO/CRMO的病理生理異質(zhì)性等。

RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB，)阻滯劑和重組RANKL配體抑制劑可能減弱CNO/CRMO患者破骨細胞的活動和炎癥性骨質(zhì)丟失，在CNO/CRMO的治療方面具有很大潛力[21]。然而，目前還沒有關(guān)于這些治療方案在CNO/CRMO患者中成功應(yīng)用的報道。

監(jiān)測疾病活動是關(guān)注CNO/CRMO患者的重要過程，因為有相當一部分患者可能疼痛加重，病變程度加重。因此，臨床評分包括疼痛評分、常規(guī)炎癥參數(shù)和影像學結(jié)果評分(PedCNO評分)[22-23]。然而，到目前為止，評分還不能全面評估疾病的嚴重程度，而且耗費時間及高昂的檢查費(如MRI)。因此，迫切需要一種容易獲取而且廉價的可用于評估疾病活動的生物標志物。我們最近報道了一組生物標志物(IL-12，MCP-1，Sil-2R)，它們可能作為NSAIDS治療后反應(yīng)的標志物。雖然作為PedCNO評分的參數(shù)，但與報道的血清生物標志物相比，ESR和CRP與PedCNO評分的相關(guān)性較低。相關(guān)研究報道IL-12、MCP-1和Sil-2R可作為CNO/CRMO疾病活動性監(jiān)測的生物標志物[24-25]。

5 結(jié) 論

慢性非細菌性骨髓炎最嚴重的形式是慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎，是一種炎癥性紊亂性骨疾病，可導致骨骼和其他組織的損傷[25]。由于缺乏廣泛接受的達成共識的診斷標準和疾病生物標志物，CNO/CRMO的診斷目前仍然是排除性診斷。CNO/CRMO的分子病理生理學尚不完全清楚，然而，先天免疫細胞的細胞因子表達失調(diào)可能是CNO炎癥的主要原因。治療主要是基于小數(shù)量的、回顧性病例研究和專家意見，目前缺乏前瞻性研究的支持。現(xiàn)階段，最佳治療方案正在研究中，將發(fā)表關(guān)于治療反應(yīng)和結(jié)果的可靠性數(shù)據(jù)。最近研究對CNO/CRMO的幾個基因和分子結(jié)構(gòu)改變的鑒別，有望確定CNO/CRMO的病理生理學原因和靶向治療。