2019年3月22日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛課題組在阿爾茨海默病的治療研究中取得新進(jìn)展。該研究闡明了核受體過(guò)氧化物酶體α（Nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARA）激動(dòng)劑吉非羅齊和匹立尼酸的抗阿爾茨海默病分子機(jī)制。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性腦病，是最常見(jiàn)的老年癡呆類(lèi)型，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加。AD的臨床表現(xiàn)為病人漸進(jìn)性記憶喪失、認(rèn)知能力下降并伴有焦慮等其他精神相關(guān)癥狀。隨著老齡化進(jìn)程的加劇，全世界的AD患者數(shù)量正在急劇增長(zhǎng)。我國(guó)擁有世界上最大的老年群體，有著世界最多的AD患者，其護(hù)理和治療將為家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。目前臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物，因此針對(duì)AD的新藥靶點(diǎn)探索以及作用于新藥靶點(diǎn)的藥物一直是近些年來(lái)各大醫(yī)藥企業(yè)探索的方向。

AD的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，受多種因素影響，其中血脂異常是AD的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。研究顯示，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過(guò)度產(chǎn)生以及清除不足是誘發(fā)AD發(fā)病的關(guān)鍵因素。因此，促進(jìn)大腦中Aβ的清除或許是預(yù)防和治療AD的重要策略。PPARA是PPAR家族的一個(gè)成員，可通過(guò)靶向目的基因啟動(dòng)子區(qū)域的PPAR反應(yīng)元件，從而對(duì)參與糖脂代謝以及炎癥反應(yīng)的基因進(jìn)行調(diào)控，從而在細(xì)胞分化、發(fā)育以及新陳代謝（糖、脂、蛋白質(zhì)）中起關(guān)鍵性的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，PPARA基因的遺傳變異與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。自噬是溶酶體介導(dǎo)的一種普遍存在的機(jī)體內(nèi)細(xì)胞降解自身細(xì)胞器以及功能異常蛋白的過(guò)程。大量研究表明，自噬功能障礙在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，因此誘導(dǎo)自噬的發(fā)生有望成為治療AD的新視角。

該研究從分子、細(xì)胞和小鼠動(dòng)物模型等多個(gè)層次開(kāi)展了系統(tǒng)的研究。在細(xì)胞層面，該研究發(fā)現(xiàn)吉非羅齊（FDA批準(zhǔn)用于治療高血脂的藥物）和匹立尼酸作為PPARA的激動(dòng)劑，可激活自噬從而對(duì)Aβ進(jìn)行清除。在AD小鼠模型層面，吉非羅齊和匹立尼酸能夠有效誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，聚集在Aβ斑塊周?chē)?，進(jìn)一步顯著增強(qiáng)星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬和降解功能，從而改善Aβ病理生理學(xué)特征，并且該效應(yīng)與自噬的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起。最終，吉非羅齊和匹立尼酸可顯著改善AD小鼠受損的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能，并顯著提升AD模型小鼠的學(xué)習(xí)與記憶能力。該研究不僅進(jìn)一步支持活化星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ清除的重要性，并且找到了新的靶標(biāo)PPARA，為FDA批準(zhǔn)的治療高血脂癥的藥物吉非羅齊進(jìn)行AD治療臨床試驗(yàn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

該研究首次揭示吉非羅齊和匹立尼酸通過(guò)激活PPARA介導(dǎo)的自噬在AD中具有重要的保護(hù)功能，提出抗高血脂藥物或可用于AD治療的新觀點(diǎn)，同時(shí)也進(jìn)一步佐證了小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞在AD治療中的核心作用，研究為AD防治開(kāi)辟了新思路、提供了新靶點(diǎn)。昆明動(dòng)物所博士羅榮燦與副研究員蘇凌燕為文章的共同第一作者，研究員姚永剛為文章的通訊作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院腦功能聯(lián)結(jié)圖譜先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)、中科院前沿重點(diǎn)研究項(xiàng)目和國(guó)際合作研究項(xiàng)目的資助。