沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的作用機制、臨床應用及指南推薦意見

程小兵

心力衰竭指心臟結構和/或功能異常造成心排血量下降、組織灌注不足、外周組織缺血或淤血而引起的臨床綜合征，是多數(shù)心血管疾病的歸宿，其主要臨床表現(xiàn)包括肺循環(huán)淤血所致乏力、呼吸困難及體循環(huán)淤血所致雙下肢水腫、肝-頸靜脈回流征陽性。心力衰竭發(fā)病率、致死率、致殘率均較高，已對全人類身心健康及生命安全構成嚴重威脅，據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達國家成年人心力衰竭患病率為1%～2%［1］。對于心力衰竭患者，其治療目標不僅要改善臨床癥狀，還要抑制心室重構、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）作用以改善患者遠期預后。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑是有效治療心力衰竭的“金三角”，雖然在過去的20 年內心力衰竭治療方面取得了長足進步，但心力衰竭患者5 年病死率仍高達50%，且17%～45%的心力衰竭患者會在1 年內再次入院，2%～17%的心力衰竭患者會在住院期間死亡。

沙庫巴曲纈沙坦屬血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是一種新型心力衰竭治療藥物，2015 年7 月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準沙庫巴曲纈沙坦作為血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑上市；2016 年歐洲心臟病學會（ESC）急慢性心力衰竭診治指南推薦ARNI 替代ACEI用于治療經β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、ACEI/ARB規(guī)范、充分治療后臨床癥狀未有效緩解的心力衰竭患者，可降低心力衰竭患者住院率及死亡風險［2-3］。沙庫巴曲纈沙坦的應運而生開辟了一種新的心力衰竭治療理念，并有望成為治療心力衰竭的“基石”；研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效抑制鈉尿肽（NPS）降解并提高其生物活性，阻止RAAS 激活［4］，降低＞20%的心因性死亡風險及住院率，減少腎功能損傷、高鉀血癥、咳嗽等的發(fā)生［5-7］。截至目前，沙庫巴曲纈沙坦已在全球60 個國家獲得批準、上市，本文對沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的作用機制、臨床應用及指南推薦意見進行了綜述，旨在提高臨床對該藥的認識及心力衰竭治療水平。

1 沙庫巴曲纈沙坦的結構

沙庫巴曲纈沙坦是ARNI 的代表藥物，也是首個ARNI類藥物。沙庫巴曲纈沙坦是一種陰離子鈉鹽復合物，由腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫巴曲和ARB 纈沙坦以1:1 摩爾比例組合而成［8］，其中50 mg 規(guī)格的沙庫巴曲纈沙坦含沙庫巴曲24 mg 和纈沙坦26 mg，100 mg 規(guī)格的沙庫巴曲纈沙坦含沙庫巴曲49 mg 和纈沙坦51 mg，200 mg 規(guī)格的沙庫巴曲纈沙坦含沙庫巴曲97 mg 和纈沙坦103 mg。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體，具有利尿、利鈉、舒張血管、抑制心室重構甚至逆轉心肌肥厚等作用［9-10］。

2 沙庫巴曲纈沙坦的作用機制

2.1 拮抗RAAS RAAS 激活可造成水鈉潴留，引起心肌重構并導致心肌肥厚及纖維化，是導致心力衰竭的重要原因。沙庫巴曲纈沙坦可通過拮抗RAAS 而降低交感神經興奮性及心肌耗氧量、改善血流動力學、抑制心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭進展，降低心力衰竭患者遠期病死率、減少患者住院次數(shù)等［11］。

2.2 抑制腦啡肽酶 目前研究已發(fā)現(xiàn)3 種NPS，包括心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）及C 型鈉尿肽（CNP），其中ANP、BNP 主要存在于心房、心室，心力衰竭患者心房、心室壓力升高時ANP、BNP 合成、分泌及釋放入血增多，因此二者可反映心房、心室壁壓力；CNP 主要由心、肺、腎及血管內皮釋放，具有微量利尿、擴張血管及抑制心血管纖維細胞增殖等作用［12］，可在一定程度上抑制心室重構。研究表明，NPS 主要通過激活膜結合NPS 受體及其第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）而介導排鈉、利尿、擴張血管、拮抗RAAS 及交感神經系統(tǒng)、抑制醛固酮分泌等作用［13］；動物實驗表明，ANP具有抑制醛固酮介導的心肌纖維化作用［14］；由于BNP 的分泌隨心室壁應力增加而增多，因此其對心力衰竭的診斷特異性較高［15］，已成為臨床診斷心力衰竭的常用生物學標志物之一。

腦啡肽酶也是NPS 家族成員，是一種膜結合鋅金屬肽酶，具有反向調節(jié)RAAS 及激活交感神經系統(tǒng)等作用，可降解ANP、BNP 及CNP，因此，阻斷腦啡肽酶有利于防止內源性NPS 降解；此外，腦啡肽酶還可為腎上腺素、P 物質、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內皮素1 等提供底物并促進其表達。坎沙曲和依卡曲爾是兩種應用較早的NEPI，但二者在心血管疾病患者中的應用卻得出了相反的結論:心力衰竭患者使用坎沙曲后ANP 水平升高，醛固酮分泌受抑制，心房壓力及肺動脈楔壓（PCWP）降低，心排血量增加，而射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者使用依卡曲爾后血漿和尿cGMP 水平升高，但在無臨床療效證據(jù)的情況下患者病死率較高；分析坎沙曲和依卡曲爾未達到預期效果的主要原因與腦啡肽酶所含血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內皮素1等底物未得到充分抑制而導致不良血管收縮反應等有關［6］。沙庫巴曲纈沙坦所含的沙庫巴曲和纈沙坦具有協(xié)同作用，因此其可有效抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體。

3 沙庫巴曲纈沙坦的臨床應用

3.1 研究背景 早在20 世紀90 年代，研究者們就已開始探索同時抑制RAAS 和NPS 治療心力衰竭的優(yōu)勢。SEYMOUR等［16］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用ACEI 和NEPI 較單獨使用ACEI或NEPI 能更有效地降低心力衰竭犬動脈壓。早期隨機、雙盲臨床試驗IMPRESS 通過對573 例紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級的心力衰竭患者隨訪24 周發(fā)現(xiàn)，服用奧馬曲拉（40 mg/次，1 次/d）者（n=289）在心力衰竭惡化、死亡、住院及腎臟保護方面較服用賴諾普利（20 mg/次，1 次/d）者（n=284）獲益更大；但OVERTRUE 試驗發(fā)現(xiàn)，采用奧馬曲拉（40 mg/次，1 次/d）治療的心力衰竭患者（n=2 886）平均隨訪 14.5 個月時血管性水腫發(fā)生率為2.17%，明顯高于采用依那普利（10 mg/次，2 次/d）治療者（n=2 884）的0.68%〔OR=3.17，95%CI（2.52，4.12）〕，且血管性水腫嚴重程度較重（P＜0.05）［17］，其原因可能與ACEI 和NEP 同時抑制血管緊張素受體、腦啡肽酶而導致緩激肽水平升高相關，而由于ARB 不能降解緩激肽，因此ARB 與NEPI 聯(lián)用可能會減少心力衰竭患者血管性水腫等不良事件的發(fā)生。諾華公司于2003 年申請了首個 ARNI 沙庫巴曲纈沙坦的專利，并于2006年開始生產沙庫巴曲纈沙坦。

3.2 PARADIGM-HF 研究 PARADIGM-HF 研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心、Ⅲ期臨床試驗，共納入8 432 例年齡≥18 歲、NYHA 分級為Ⅱ～Ⅳ級、射血分數(shù)≤40%（后改為≤35%）、BNP ≥100 ng/L 或N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥400 ng/L 的HFrEF 患者，并排除了近12 個月內因心力衰竭住院、估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、收縮壓＜95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、血鉀＞5.4 mmol/L、有血管性水腫病史、有ACEI 或ARB 治療史或不能耐受相關藥物者，結果顯示，與接受依那普利（10 mg/次，2 次/d）治療者（n=4 229）相比，接受沙庫巴曲纈沙坦（200 mg/次，2次/d）治療者（n=4 203）隨訪27 個月因心力衰竭再入院率、心因性死亡率及全因死亡率均明顯降低，心力衰竭癥狀明顯好轉，活動耐力明顯提高，且血管性水腫、腎功能損傷、高鉀血癥、咳嗽等不良反應發(fā)生率降低，患者耐受性明顯提高［18］。MOGENSEN 等［19］在PARADIGM-HF 研究基礎上進一步研究發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低冠心病患者非致命性心肌梗死、冠狀動脈重建、心因性死亡等主要終點事件發(fā)生風險。

3.3 PARAMOUNT-HF 研究 PARAMOUNT-HF 研究是一項前瞻性隨機、平行對照、雙盲、多中心、Ⅱ期臨床試驗，共納入274 例NYHA 分級為Ⅱ～Ⅲ級、射血分數(shù)＞45%、NTproBNP＞400 ng/L 的射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者，其中對照組患者（n=137）接受纈沙坦（160 mg/次，2 次/d）治療，研究組患者（n=137）接受沙庫巴曲纈沙坦（200 mg/次，2 次/d）治療，結果顯示，治療12 周后研究組患者NTproBNP 水平較對照組明顯降低，治療36 周后研究組患者左心房容積較對照組明顯減小、心功能較對照組明顯改善、美國堪薩斯城心肌病患者生存質量表（KCCQ）評分較對照組明顯降低，證實沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF 患者有一定治療作用，有利于抑制心室重構，且其對HFpEF 患者NYHA 分級、NTproBNP、左心房容積的改善作用均獨立于降壓作用之外，但仍需進一步研究證實［20］。

3.4 TITRATION-HF 研究［21-22］TITRATION-HF 研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心臨床試驗，旨在觀察HFrEF 患者使用沙庫巴曲纈沙坦的安全性及耐受性；納入標準:NYHA 分級Ⅱ～Ⅳ級、射血分數(shù)≤35%、年齡≥18 歲、門診患者至少使用ACEI/ARB 2 周、住院患者至少使用ACEI/ARB 4 周；排除標準:不能耐受ACEI/ARB、伴有癥狀性低血壓（收縮壓＜100 mm Hg）、肌酐清除率下降〔eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、有血管性水腫病史、住院期間因其他原因所致心臟失代償。該研究將498 例HFrEF 患者分為保守組（n=247）和濃縮組（n=251），后根據(jù)入組前ACEI/ARB 使用情況分為保守-低劑量組（沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次，2 次/d，共6 周）、保守-高劑量組（沙庫巴曲纈沙坦200 mg/次，2 次/d ，共6 周）、濃縮-低劑量組（沙庫巴曲纈沙坦50 mg/次，2 次/d，共3 周）、濃縮-高劑量組（沙庫巴曲纈沙坦200 mg/次，2 次/d，共3周）4 個亞組，結果顯示，濃縮組、保守組患者低血壓發(fā)生率分別為9.7%、8.4%（P=0.570），腎功能不全發(fā)生率分別為7.3%、7.6%（P=0.990），高鉀血癥發(fā)生率分別為7.7%、4.4%（P=0.114），血管性水腫發(fā)生率分別為0、0.8%（P＞0.05）；378 例（包括保守組199 例和濃縮組179 例）患者接受沙庫巴曲纈沙坦（200 mg/次，2 次/d）治療時間超過12 周，結果顯示，保守組、濃縮組患者目標劑量達標率分別為84.3%、77.8%（P=0.078），保守-高劑量組、濃縮-高劑量組目標劑量達標率分別為83.8%、82.6%（P=0.783），保守-低劑量組、濃縮-低劑量組目標劑量達標率分別為84.9%、73.6%（P=0.030），證實不同沙庫巴曲纈沙坦給藥方式均可使HFrEF 患者達到較高的目標劑量達標率，且既往使用低劑量ACEI/ARB 者目標劑量達標率較高。此外，該研究還在一定程度上彌補了PARADIGM-HF 研究未對ACEI/ARB 劑量進行分層的不足。

4 沙庫巴曲纈沙坦的指南推薦意見

2016 年ESC 急慢性心力衰竭診治指南推薦ARNI 替代ACEI 用于經“金三角”（β-受體阻滯劑、ACEI、醛固酮受體拮抗劑）合理、規(guī)范治療后仍有心功能不全癥狀的非臥床HFrEF 患者，以減少心力衰竭所致住院次數(shù)、降低心力衰竭所致死亡風險（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）［1］。2017 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭學會（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南推薦HFrEF 及射血分數(shù)≤35%的心力衰竭患者酌情使用ARNI（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)），并推薦能耐受ACEI/ARB、有癥狀的NYHA 分級為Ⅱ～Ⅲ級的HFrEF 患者將ACEI/ARB 替換為ARNI（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）［23-24］。

5 小結與展望

目前，仍有部分評估不同人群長期服用ARNI 有效性及安全性的大型臨床研究正在進行中［25］，其中PARAGON-HF研究是一項前瞻性、隨機、對照、雙盲臨床試驗，旨在比較ARNI 與ARB 治療HFpEF 的有效性及安全性；PARADISEMI 研究是一項前瞻性Ⅲ期臨床試驗，旨在比較ARNI 與ACEI對心肌梗死患者心力衰竭發(fā)生風險的影響；PANORMA-HF 是一項Ⅲ期臨床試驗，旨在評估ARNI 在HFpEF 患兒中的有效性及安全性。2017-07-26 我國批準ARNI 上市，但由于現(xiàn)有的ARNI 相關研究大多為國外Ⅲ期臨床試驗，因此ARNI 在國內的應用仍有許多問題值得注意、思考，如是否所有心力衰竭患者在沒有禁忌證情況下均可使用ARNI 替代ACEI/ARB、ARNI 的腎臟保護作用是否優(yōu)于RAAS 拮抗劑等，均有待進一步研究證實。