王帆, 劉榮, 瞿全新

(1天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院,天津300192 ；2天津市第一中心醫(yī)院)

宮頸癌(cervical cancer)是世界上女性第四大常見(jiàn)惡性腫瘤。宮頸癌的病死率率超過(guò)50%[1,2]。宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢進(jìn)展的過(guò)程，進(jìn)展期間有明確的癌前病變期，即宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)，宮頸上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展為宮頸癌需要一定的時(shí)間，在此期間進(jìn)行有效的干預(yù)可阻止宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展。宮頸癌的二級(jí)預(yù)防為早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，宮頸癌篩查作為宮頸癌二級(jí)預(yù)防中的重中之重，包括HPV檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢查，可以選擇單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查或單獨(dú)HPV篩查，也可以選擇細(xì)胞學(xué)、HPV聯(lián)合篩查。宮頸癌前病變篩查結(jié)果異常者需及時(shí)轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查并取宮頸活檢行病理學(xué)檢查，及時(shí)明確診斷并給予恰當(dāng)治療。陰道鏡檢查具有一定的主觀性，其準(zhǔn)確性取決于宮頸病變數(shù)量、大小和范圍、細(xì)胞學(xué)結(jié)果、HR-HPV結(jié)果、陰道鏡下所取活檢的數(shù)量、宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)類(lèi)型及是否能準(zhǔn)確獲取宮頸病變部位組織及醫(yī)生的主觀性[3，4]?；陉幍犁R下宮頸活檢在宮頸病變?cè)\斷中起著重要作用，宮頸活檢的位置及數(shù)量尤為重要，是否應(yīng)該取活檢？應(yīng)該單點(diǎn)活檢還是多點(diǎn)活檢？應(yīng)該定位活檢還是隨機(jī)活檢？在2017年ASCCP推出的陰道鏡指南中提出，陰道鏡多點(diǎn)定位隨機(jī)活檢會(huì)提高陰道鏡下癌前病變的檢出率[5，6]。但目前關(guān)于宮頸隨機(jī)活檢在陰道鏡宮頸活檢中的應(yīng)用相關(guān)報(bào)道較少。我們對(duì)163例患者宮頸病變患者行陰道鏡隨機(jī)活檢，觀察宮頸隨機(jī)活檢在宮頸高級(jí)別病變?cè)\斷中的應(yīng)用情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月～2018年9月在天津市第一中心醫(yī)院婦科收治的擬行陰道鏡下宮頸活檢的163例宮頸病變患者，年齡18～74歲，平均39.66歲；臨床病理資料完整，檢查前均未行任何治療。根據(jù)ASCCP指南陰道鏡轉(zhuǎn)診指征，本研究中轉(zhuǎn)診陰道鏡的指征包括HPV高危型16、18型陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)≤HSIL，伴或不伴相關(guān)癥狀者68例；細(xì)胞學(xué)為HSIL，HPV分型為其他12種高危型陽(yáng)性或HPV分型為陰性者3例；細(xì)胞學(xué)為ASC-H，HPV分型為其他12種高危型陽(yáng)性或HPV分型為陰性者5例；細(xì)胞學(xué)為L(zhǎng)SIL，HPV分型為其他12種高危型陽(yáng)性或HPV分型為陰性者25例；細(xì)胞學(xué)為ASCUS，HPV分型為其他12種高危型陽(yáng)性者39例；細(xì)胞學(xué)為陰性，HPV分型為其他12種高危型陽(yáng)性或未行HPV分型檢查，婦科檢查時(shí)肉眼可見(jiàn)宮頸病變者20例；未行細(xì)胞學(xué)檢查，HPV分型為其他12種高危型陽(yáng)性或HPV分型為陰性，婦科檢查時(shí)肉眼可見(jiàn)宮頸病變者3例。根據(jù)陰道鏡檢查標(biāo)準(zhǔn)[5]中所推薦的風(fēng)險(xiǎn)分層將163例患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組78例、中風(fēng)險(xiǎn)組63例、高風(fēng)險(xiǎn)組22例患者，三組一般資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 宮頸隨機(jī)活檢、定位活檢及病理診斷方法 在陰道鏡下進(jìn)行多點(diǎn)定位活檢及隨機(jī)活檢。163例患者于陰道鏡下行隨機(jī)、定位活檢。隨機(jī)活檢是指在表象正常的宮頸上隨機(jī)選擇區(qū)域取組織進(jìn)行活檢，也包括醋白或化生上皮。宮頸定位檢查為在宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)可疑病變部位取單點(diǎn)進(jìn)行活檢。取患者宮頸組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。采用Kappa一致性檢驗(yàn)和配對(duì)χ2檢驗(yàn)，Kappa檢驗(yàn)中，若Kappa>0，說(shuō)明研究對(duì)象之間存在一定的一致性，Kappa系數(shù)值越接近1，一致性越大。配對(duì)χ2檢驗(yàn)中。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

低風(fēng)險(xiǎn)組病理宮頸病變?yōu)椤軨IN Ⅱ者6例。宮頸定位活檢中宮頸病變?yōu)椤蹸IN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為72、6例。宮頸隨機(jī)活檢中宮頸病變?yōu)椤蹸IN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為77、1例。宮頸定位活檢中宮頸病變?yōu)椤軨IN Ⅱ的6例(7.7%)患者中，1例(1.3%)宮頸隨機(jī)活檢病理診斷為≥CIN Ⅱ。定位活檢和隨機(jī)活檢病理結(jié)果一致性為93.6%(Kappa=0.270，P=0.000)。中風(fēng)險(xiǎn)組病理宮頸病變?yōu)椤軨IN Ⅱ者20例。宮頸定位活檢中宮頸病變?yōu)椤蹸IN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為44、19例，宮頸隨機(jī)活檢中宮頸病變?yōu)椤蹸IN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為57、6例。宮頸隨機(jī)活檢中宮頸病變?yōu)椤軨IN Ⅱ的6例患者中，1例宮頸定位活檢病理診斷為≤CIN Ⅰ。定位活檢和隨機(jī)活檢病理結(jié)果一致性為76.2%(Kappa=0.298，P=0.003) 。

高風(fēng)險(xiǎn)組病理宮頸病變?yōu)椤軨IN Ⅱ者16例。宮頸定位活檢中宮頸病變?yōu)椤蹸IN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為6、16例，宮頸隨機(jī)活檢中宮頸病變?yōu)椤蹸IN Ⅰ、≥CIN Ⅱ者分別為18、4例。宮頸隨機(jī)活檢中宮頸病變?yōu)椤軨IN Ⅱ的16例患者中，4例宮頸定位活檢病理診斷為≥CIN Ⅱ。定位活檢和隨機(jī)活檢病理結(jié)果一致性為40.9% (Kappa=0.154，P=0.176)。

3 討論

宮頸癌是目前唯一病因明確且可以提前預(yù)防的惡性腫瘤。宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)為宮頸癌的好發(fā)部位，轉(zhuǎn)化區(qū)位于原始鱗柱交接與生理鱗柱交接之間，分為3型，Ⅰ型轉(zhuǎn)化區(qū)全部位于子宮頸管外側(cè)，轉(zhuǎn)化區(qū)的內(nèi)外邊界全部可見(jiàn)；Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)部分位于子宮頸管外，部分位于子宮頸管內(nèi)，借助輔助工具暴露子宮頸管內(nèi)部分完全可見(jiàn)；Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)全部位于子宮頸管內(nèi)，不可見(jiàn)。宮頸癌前病變進(jìn)展為宮頸癌是一個(gè)由漸變發(fā)展為突變，由量變發(fā)展為質(zhì)變的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程短則幾年，長(zhǎng)可達(dá)幾十年。目前能通過(guò)注射HPV疫苗或者HPV病毒檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)檢查進(jìn)行預(yù)防和篩查[7]。陰道鏡檢查是宮頸癌前病變?cè)\斷的標(biāo)準(zhǔn)方法，陰道鏡檢查及活檢病理學(xué)檢查是決定宮頸癌篩查結(jié)果異常者后續(xù)處理的關(guān)鍵因素[8]。但是陰道鏡檢查在敏感度方面有一定的局限性，如陰道鏡下宮頸病變觀察視角的局限以及陰道鏡下圖像的不確定性等，同時(shí)陰道鏡下所取活檢的數(shù)量和部位對(duì)于陰道鏡檢查的準(zhǔn)確性也尤其重要，然而，陰道鏡活檢的數(shù)量并沒(méi)有一個(gè)單一的可接受的標(biāo)準(zhǔn)指南[9]。改善陰道鏡檢查的靈敏度和宮頸癌及癌前病變的檢出率是提高宮頸癌前病變篩查質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一[4,10]。

Silver 等[11]研究結(jié)果顯示，宮頸病變低風(fēng)險(xiǎn)者不建議取隨機(jī)活檢。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險(xiǎn)組中患者陰道鏡下定位活檢和隨機(jī)活檢最終病理結(jié)果的一致性較好，為93.6%，且在低風(fēng)險(xiǎn)組患者陰道鏡檢查過(guò)程中增加隨機(jī)活檢并不能發(fā)現(xiàn)更多病變，在增加隨機(jī)活檢患者中，僅1例(1.3%)隨機(jī)活檢病理結(jié)果為≥CIN II，且該患者定位活檢病理診斷為≥CIN Ⅱ，并沒(méi)有增減患者高級(jí)別病變的檢出率,而宮頸活檢作為一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，會(huì)增加患者疼痛及緊張焦慮情緒。因此不建議低風(fēng)險(xiǎn)患者在陰道鏡下宮頸定位活檢的基礎(chǔ)上增加隨機(jī)活檢，不僅增加患者的焦慮情緒，而且增加醫(yī)療支出費(fèi)用。

中等風(fēng)險(xiǎn)組的患者的宮頸活檢病理結(jié)果中，定位活檢和隨機(jī)活檢的病理結(jié)果一致性較差76.2%，且中風(fēng)險(xiǎn)組患者最終病理診斷≥CIN Ⅱ者20例(31.75%)，其中有1例患者是由隨機(jī)活檢確診的，即有1例患者陰道鏡下定位活檢漏診，漏診率為5%。再次觀察漏診病例的陰道鏡圖像，分析漏診原因發(fā)現(xiàn)，漏診病例中隨機(jī)活檢部位可見(jiàn)扁平的醋酸白色上皮，且醋白上皮顯現(xiàn)不明顯，未見(jiàn)明顯異型血管，但是在碘染色試驗(yàn)中隨機(jī)活檢部位有明顯區(qū)別于其他部位的碘不著色現(xiàn)象(呈棕黃色)。這種不典型的特征表現(xiàn)在陰道鏡圖像顯現(xiàn)中較隱蔽，在檢查過(guò)程中容易被陰道鏡檢查醫(yī)師忽視，從而導(dǎo)致漏診發(fā)生。本研究結(jié)果支持在宮頸病變中等風(fēng)險(xiǎn)患者陰道鏡檢查過(guò)程中在宮頸定位活檢的基礎(chǔ)上增加隨機(jī)活檢，因?yàn)樵陉幍犁R檢查過(guò)程中，陰道鏡下宮頸病變中等風(fēng)險(xiǎn)的患者相比于低風(fēng)險(xiǎn)患者有更多的陽(yáng)性表現(xiàn)，而相對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，其陽(yáng)性表現(xiàn)特異性較差，不確定因素較多，如醋酸白色上皮增厚不明顯、與化生上皮不易區(qū)分、血管顯現(xiàn)不典型、碘不著色現(xiàn)象不明顯等，導(dǎo)致在宮頸活檢過(guò)程中容易漏掉真正發(fā)生宮頸高級(jí)別病變的部位，而增加隨機(jī)活檢能夠改善這一情況，減少漏診發(fā)生，提高宮頸高級(jí)別病變的檢出率。

宮頸高級(jí)別病變高風(fēng)險(xiǎn)患者在陰道鏡定位活檢病理結(jié)果和隨機(jī)活檢病理結(jié)果的一致性較差40.9%，在三組結(jié)果中其一致性最差，考慮是因?yàn)樵诟唢L(fēng)險(xiǎn)組中，結(jié)合HPV檢測(cè)結(jié)果、細(xì)胞學(xué)結(jié)果及陰道鏡下印象等信息，患者患宮頸高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)較高，陰道鏡下所見(jiàn)宮頸高級(jí)別病變部位特征明顯，定位活檢高級(jí)別病變檢出率也較高。高風(fēng)險(xiǎn)患者在陰道鏡檢查中定位活檢病理結(jié)果≥CIN Ⅱ的16例患者中有4例(25%)患者隨機(jī)活檢病理≥CIN Ⅱ，說(shuō)明在高風(fēng)險(xiǎn)組患者陰道鏡檢查過(guò)程中，在宮頸定位活檢的基礎(chǔ)上增加隨機(jī)活檢能夠發(fā)現(xiàn)更多病變。同時(shí)，ASCCP指南建議細(xì)胞學(xué)為HSIL的患者可以立即治療，而宮頸病變高風(fēng)險(xiǎn)者發(fā)生癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于細(xì)胞學(xué)HSIL的風(fēng)險(xiǎn)閾值[5]，Silver等[11]研究也證實(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)女性發(fā)生CIN Ⅱ+的風(fēng)險(xiǎn)為60%～85%，發(fā)生CIN Ⅲ+的風(fēng)險(xiǎn)為29%～57%。因此宮頸病變高風(fēng)險(xiǎn)者可以選擇立即錐切治療，也以選擇在陰道鏡檢查過(guò)程中，在定位活檢的基礎(chǔ)上增加隨機(jī)活檢，不僅可以提高檢出率，而且在后續(xù)錐切治療中可以指導(dǎo)手術(shù)切除范圍，減少錐切術(shù)后宮頸錐切標(biāo)本切緣陽(yáng)性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)可以讓陰道鏡活檢結(jié)果陰性者更加放心地進(jìn)行常規(guī)宮頸癌前病變篩查，避免后續(xù)過(guò)于頻繁的隨訪(fǎng)篩查[12]。

綜上所述， 與宮頸定位活檢比較，宮頸隨機(jī)活檢對(duì)宮頸高級(jí)別病變低風(fēng)險(xiǎn)患者的宮頸病變?cè)\斷無(wú)影響，宮頸隨機(jī)活檢對(duì)宮頸高級(jí)別病變中、高風(fēng)險(xiǎn)患者的宮頸病變?cè)\斷準(zhǔn)確率高。因此，在有醋白、化生或高度可疑異常宮頸處進(jìn)行有目的的隨機(jī)活檢是有必要的，對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)者可以選擇定位活檢或者不取活檢，僅加強(qiáng)隨訪(fǎng)管理即可；對(duì)中高等風(fēng)險(xiǎn)者增加陰道鏡下隨機(jī)活檢，能夠避免漏診。