徐 薇,彭 芳,李 寧*

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院a.輸血科;b.衛(wèi)生部腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國(guó)湖南長(zhǎng)沙410008)

紅細(xì)胞是血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞,除了攜帶氧氣之外,同時(shí)還具備免疫和凝血等功能。正常人體內(nèi)的紅細(xì)胞壽命平均為120 d,主要因逐漸衰老而死亡。體內(nèi)外各種理化因素的刺激都可影響紅細(xì)胞正常存活,導(dǎo)致其發(fā)生非衰老性死亡。當(dāng)紅細(xì)胞受到氧化應(yīng)激、滲透沖擊、能量消耗、神經(jīng)酰胺、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、血小板激活因子(platelet-activating factor,PAF)等損害時(shí),其形態(tài)結(jié)構(gòu)及生理功能都會(huì)發(fā)生改變。為了保持紅細(xì)胞完整性,避免由于細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白釋放而引起炎癥反應(yīng),機(jī)體可能會(huì)觸發(fā)紅細(xì)胞自殺性死亡——紅細(xì)胞衰亡(eryptosis)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞衰亡非隨機(jī)事件,而是受到程序性死亡過(guò)程的調(diào)控,出現(xiàn)類(lèi)似有核細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象,表現(xiàn)為膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻、細(xì)胞皺縮體積變小以及細(xì)胞膜囊泡化等,這些衰亡的紅細(xì)胞可被巨噬細(xì)胞表面的PS受體識(shí)別,進(jìn)而被吞噬并降解[1]。肝臟是衰亡紅細(xì)胞清除和鐵代謝的主要器官,研究發(fā)現(xiàn)肝臟疾病中紅細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不同程度的衰亡,而衰亡紅細(xì)胞同時(shí)會(huì)通過(guò)增加肝臟鐵負(fù)荷、促凝、促炎等病理生理作用促進(jìn)肝損傷[2～5]。本文就紅細(xì)胞衰亡及其在肝臟中的識(shí)別與清除機(jī)制予以簡(jiǎn)要綜述。

1 紅細(xì)胞衰亡的主要特征

1.1 細(xì)胞膜磷脂對(duì)稱(chēng)性破壞

紅細(xì)胞膜的磷脂雙分子層呈不對(duì)稱(chēng)性分布,PS通常僅位于細(xì)胞膜的內(nèi)層,具有凈負(fù)電荷,在維持紅細(xì)胞正常功能中起著關(guān)鍵作用。膜內(nèi)側(cè)的PS除了可與血影蛋白交聯(lián)維持紅細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞膜可變形性,使得紅細(xì)胞可穿過(guò)毛細(xì)血管及脾血竇,還可與血影蛋白末端殘基結(jié)合使其免受糖基化,保持紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性[6]。紅細(xì)胞膜PS外翻暴露是一種衰亡信號(hào),不僅可被巨噬細(xì)胞表面的PS受體識(shí)別,繼而被吞噬清除,使機(jī)體出現(xiàn)溶血或貧血;還可通過(guò)改變膜電位,增強(qiáng)細(xì)胞膜陰性,增加紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮之間黏附及血栓形成,在紅細(xì)胞生命周期及病理生理調(diào)控中發(fā)揮重要作用[7]。

在各種損傷因素的刺激下,紅細(xì)胞可通過(guò)活化混雜酶、抑制翻轉(zhuǎn)酶等使PS外翻暴露于胞膜外,破壞胞膜的不對(duì)稱(chēng)性。研究表明,混雜酶(scramblase)的活性是影響胞膜PS外翻的主要因素,其與紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度密切相關(guān)[8]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度大于0.1 mmol/L時(shí),混雜酶就會(huì)被激活,引起紅細(xì)胞膜上PS外翻增多。腺苷三磷酸酶11C(ATP11C)為PS主要的內(nèi)翻酶,當(dāng)ATP11C基因發(fā)生突變時(shí),會(huì)導(dǎo)致溶血性貧血[9]。除PS外,衰亡紅細(xì)胞膜表面還會(huì)出現(xiàn)另一個(gè)巨噬細(xì)胞吞噬信號(hào)——帶3蛋白的聚集[10]。Arashiki等[11]研究發(fā)現(xiàn),帶3蛋白簇在正常紅細(xì)胞膜上的聚集率僅0.1%,而在高鐵血紅蛋白(MetHb)及氧化損傷共同作用下誘導(dǎo)的衰亡紅細(xì)胞膜上可達(dá)60%,帶3蛋白聚集常出現(xiàn)在紅細(xì)胞衰亡晚期,為衰亡紅細(xì)胞的重要特征之一。

1.2 囊泡釋放

紅細(xì)胞衰亡時(shí)以出芽的形式從細(xì)胞膜上釋放直徑 0.1～1 μm的雙層磷脂囊泡(microparticles,MPs),這個(gè)過(guò)程被認(rèn)為是一種對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的原始應(yīng)答,也是紅細(xì)胞擺脫特定的有害物質(zhì)侵襲并維持穩(wěn)態(tài)的一種方式。這些囊泡在傳遞細(xì)胞間信息、清除老化紅細(xì)胞、儲(chǔ)存損傷、血栓形成及免疫反應(yīng)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用,與鐮刀型貧血、溶血性貧血及敗血癥等多種疾病有關(guān)[12]。紅細(xì)胞囊泡的形成與細(xì)胞膜不對(duì)稱(chēng)性被破壞有關(guān),當(dāng)紅細(xì)胞發(fā)生衰亡時(shí),細(xì)胞膜上PS外翻增多,細(xì)胞骨架紊亂,同時(shí)蛋白質(zhì)錯(cuò)位與交聯(lián),從而導(dǎo)致囊泡形成并釋放。紅細(xì)胞以在棘突尖端出泡的形式丟失細(xì)胞膜,釋放的囊泡在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被迅速清除。紅細(xì)胞囊泡的形成主要有兩種方式,其一為鈣離子誘導(dǎo)囊泡形成,其二則與帶3蛋白聚集有關(guān)[13]。

2 紅細(xì)胞衰亡的主要機(jī)制

2.1 胞內(nèi)Ca2+濃度上升

在正常生理狀態(tài)下,紅細(xì)胞膜對(duì)Ca2+通透性低,并可依靠膜兩側(cè)強(qiáng)大的鈣泵將Ca2+主動(dòng)排出,使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度維持在0.1 mmol/L的較低濃度。紅細(xì)胞膜上Ca2+通道是紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升的主要途徑。Ca2+通道可在滲透性應(yīng)激、能量缺乏、高溫和低Cl-等生理病理?xiàng)l件或PGE2[14]、糖蛋白激素以及促紅細(xì)胞生成素等生物介質(zhì)刺激下激活。目前研究證明這種非選擇性Ca2+通道的開(kāi)放與紅細(xì)胞膜上的瞬時(shí)受體電位通道6(transient receptor potential canonical 6,TRPC6)有關(guān)[15]。Ca2+依賴(lài)性磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)及環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)在紅細(xì)胞衰亡中發(fā)揮重要作用。紅細(xì)胞受到滲透休克或Cl-缺乏時(shí),活化的PLA2和COX可引起PEG2生成和釋放,并進(jìn)一步激活TRPC6通道,引起Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升及活性增加。Ca2+不僅可通過(guò)活化半胱氨酸內(nèi)肽酶鈣蛋白酶(cysteine endopeptidase calpain),降解細(xì)胞骨架蛋白,促使細(xì)胞膜囊泡化,而且可以刺激Ca2+敏感的K+通道活化,引起KCl外流和細(xì)胞膜的超極化,進(jìn)而使細(xì)胞因滲透性失水而萎縮。更為重要的是,Ca2+濃度上升可活化胞膜混雜酶,使細(xì)胞膜內(nèi)部的PS外翻暴露,磷脂成分不對(duì)稱(chēng)破壞,進(jìn)而引發(fā)膜結(jié)構(gòu)紊亂,促使紅細(xì)胞進(jìn)入衰亡程序[16]。

當(dāng)能量供給不足引發(fā)紅細(xì)胞衰亡時(shí),蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)發(fā)生轉(zhuǎn)位激活,催化紅細(xì)胞表面膜蛋白磷酸化,進(jìn)而導(dǎo)致PS外翻暴露于細(xì)胞表面,同時(shí)誘發(fā)細(xì)胞收縮并進(jìn)一步加強(qiáng)Ca2+內(nèi)流。此外,活化的PKC可直接激活Ca2+電壓門(mén)控通道的一種亞型Cav2.1通道,促進(jìn)Ca2+內(nèi)流進(jìn)入紅細(xì)胞[17]。研究發(fā)現(xiàn),AMP依賴(lài)的蛋白激酶α (AMP-activated protein kinase α,AMPKα)作為紅細(xì)胞內(nèi)一種能量感應(yīng)酶,其在葡萄糖剝奪的能量缺乏環(huán)境下,一方面通過(guò)抑制紅細(xì)胞膜上PS外翻,使得紅細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞吞噬,另一方面通過(guò)抑制胞內(nèi)Ca2+濃度上升,從而抑制紅細(xì)胞衰亡的發(fā)生[18]。

2.2 氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激為紅細(xì)胞損傷的主要因素。紅細(xì)胞內(nèi)雖然存在谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶等強(qiáng)大的抗氧化防御系統(tǒng),但由于紅細(xì)胞內(nèi)含有可催化脂質(zhì)過(guò)氧化的血紅蛋白,紅細(xì)胞膜上富含易受活性氧(reactive oxygen species,ROS)攻擊的多價(jià)不飽和脂肪酸,因而紅細(xì)胞極易發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激損傷或抗氧化防御缺陷會(huì)誘發(fā)紅細(xì)胞衰亡,研究表明氧化應(yīng)激不僅可通過(guò)激活Ca2+通道增加紅細(xì)胞Ca2+內(nèi)流,也可激活caspase凋亡蛋白酶[19],進(jìn)而裂解陰離子交換體帶3蛋白,降解膜蛋白,破壞細(xì)胞骨架。同時(shí),活化的caspase可通過(guò)抑制氨基轉(zhuǎn)移酶和PS翻轉(zhuǎn)酶活性,刺激PS外翻暴露,從而引發(fā)紅細(xì)胞衰亡[20]。

2.3 神經(jīng)酰胺刺激

神經(jīng)酰胺為紅細(xì)胞衰亡的重要刺激因子,可在發(fā)熱、敗血癥、溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)、終末期腎臟疾病、肝衰竭及Wilson等多種疾病中激活紅細(xì)胞衰亡程序。在滲透沖擊、氧化應(yīng)激等因素刺激下,紅細(xì)胞合成釋放的血小板激活因子增加,并激活神經(jīng)磷脂酶合成神經(jīng)酰胺。在神經(jīng)酰胺的作用下,紅細(xì)胞對(duì)Ca2+高度敏感,紅細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加可激活PS外翻,抑制紅細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架蛋白的交聯(lián),引發(fā)膜結(jié)構(gòu)紊亂,從而促進(jìn)紅細(xì)胞衰亡[21]。同時(shí),神經(jīng)酰胺可通過(guò)直接激活胞內(nèi)翻轉(zhuǎn)酶,進(jìn)一步催化PS翻轉(zhuǎn)暴露于細(xì)胞外,這一非Ca2+依賴(lài)型的信號(hào)通路機(jī)制,對(duì)胞質(zhì)Ca2+濃度增加引發(fā)的紅細(xì)胞衰亡起到協(xié)同效應(yīng)。此外,PAF還可進(jìn)一步激活Ca2+敏感的K+通道,增加紅細(xì)胞膜上Gardos通道對(duì)Ca2+的敏感性,激活鈣蛋白酶,從而降解細(xì)胞骨架[22]。

3 衰亡紅細(xì)胞對(duì)肝臟的病理生理影響

3.1 肝臟枯否細(xì)胞對(duì)衰亡紅細(xì)胞的識(shí)別與清除

Lee等[23]發(fā)現(xiàn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)stabilin-1及stabilin-2以PS依賴(lài)性方式分選衰亡紅細(xì)胞。不論肝臟枯否細(xì)胞存在與否,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞均能分選出衰亡紅細(xì)胞或PS包被的紅細(xì)胞囊泡。研究認(rèn)為,肝臟枯否細(xì)胞識(shí)別紅細(xì)胞主要包括以下路徑:1)巨噬細(xì)胞表面Fcγ受體識(shí)別紅細(xì)胞膜上IgG抗體Fc區(qū)域[24];2)補(bǔ)體受體識(shí)別補(bǔ)體C3復(fù)合物[25];3)巨噬細(xì)胞表面抗帶3蛋白抗體與衰亡紅細(xì)胞增多的帶3蛋白結(jié)合[26];4)巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上的stabilin-2、BAI1、Tim-1、Tim-4、CD300 直接識(shí)別衰亡紅細(xì)胞膜表面PS[27]。此外,絡(luò)氨酸激酶受體、整合素αvβ3和αvβ5可通過(guò)PS連接分子識(shí)別衰亡紅細(xì)胞膜上的PS[8]。研究表明,PS介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞噬紅細(xì)胞作用雖不是清除衰老紅細(xì)胞的主要途徑,但卻是清除衰亡紅細(xì)胞的主要途徑[28]。紅細(xì)胞膜上存在著抑制噬紅作用的分子,其中最主要的分子為CD47。紅細(xì)胞膜上的CD47分子可與巨噬細(xì)胞膜上的SIRPα交聯(lián),CD47-SIRPα交聯(lián)分子可抑制巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的吞噬作用。紅細(xì)胞衰亡時(shí)細(xì)胞膜表面CD47分子減少,巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的吞噬作用增強(qiáng)[28]。

已有研究表明,小鼠紅細(xì)胞衰亡過(guò)程中,約20%血紅蛋白隨著紅細(xì)胞衰亡所釋放的MPs丟失,近92%紅細(xì)胞囊泡被肝臟枯否細(xì)胞吞噬而清除。紅細(xì)胞在衰亡過(guò)程中會(huì)釋放含有血紅蛋白的MPs,導(dǎo)致平均紅細(xì)胞體積、平均血紅蛋白含量以及平均血紅蛋白濃度均降低。人衰亡紅細(xì)胞所釋放的MPs與小鼠衰亡紅細(xì)胞釋放的MPs的清除方式相似[29]。

3.2 肝臟清除衰亡紅細(xì)胞后的鐵代謝

肝臟是鐵回收利用的主要器官,同時(shí)也是調(diào)控鐵離子、氧化作用和促紅細(xì)胞生成素的中心器官。衰亡紅細(xì)胞在肝臟中經(jīng)過(guò)枯否細(xì)胞的噬紅細(xì)胞作用后,其中的血紅蛋白經(jīng)代謝降解產(chǎn)生鐵離子,未與蛋白質(zhì)結(jié)合的離子鐵無(wú)法參與胞內(nèi)鐵代謝。在生理情況下,鐵離子主要存在于3種化合物中,即鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白?？莘窦?xì)胞中的鐵離子通過(guò)天然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1(natural resistance-associated macrophage protein 1,Nramp1)[30]運(yùn)送至枯否細(xì)胞外,運(yùn)輸至細(xì)胞外的鐵離子主要儲(chǔ)存在鐵蛋白上,在機(jī)體需要時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放入血液循環(huán)中。肝細(xì)胞通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)鐵調(diào)素(hepcidin)防止鐵過(guò)載[31]。

非鐵蛋白結(jié)合鐵(non-transferrinboundiron,NTBI)主要是指在轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和時(shí)所出現(xiàn)的結(jié)合鐵的形式。NTBI是一種潛在的有毒鐵形式,因?yàn)槠渚哂姓T導(dǎo)活性氧的傾向,所以不僅會(huì)對(duì)細(xì)胞膜造成損傷,而且也會(huì)對(duì)細(xì)胞器造成損害。在HFE、HJV和TfR2等基因相關(guān)的遺傳性鐵過(guò)載紊亂疾病以及鐵調(diào)素缺乏的肝損傷疾病中,胞內(nèi)過(guò)多的鐵主要以NTBI的形式存在[32]。

3.3 衰亡紅細(xì)胞對(duì)肝臟疾病的病理生理影響

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),衰亡紅細(xì)胞主要是在肝臟被清除,在這里它們的鐵原子得以保存下來(lái)供給新細(xì)胞使用。血液中的衰亡紅細(xì)胞可導(dǎo)致骨髓源性單核細(xì)胞迅速增加,這些單核細(xì)胞攝取衰亡紅細(xì)胞后被趨化因子吸引并定居在肝臟處,轉(zhuǎn)化成能回收鐵的過(guò)渡巨噬細(xì)胞[2]。越來(lái)越多研究表明,衰亡紅細(xì)胞與肝臟疾病密切相關(guān)。Lang等[3]發(fā)現(xiàn)結(jié)扎小鼠膽管后,小鼠血清膽紅素濃度迅速上升,在3周內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量、紅細(xì)胞比容迅速下降;經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究,他們發(fā)現(xiàn)高濃度膽紅素可通過(guò)促進(jìn)Ca2+內(nèi)流及神經(jīng)酰胺形成引起紅細(xì)胞衰亡。此外,他們也證實(shí)了在伴有血清膽紅素濃度升高的肝臟疾病患者中,紅細(xì)胞發(fā)生了衰亡,衰亡紅細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)血清膽紅素升高,造成惡性循環(huán)。

在Xia等[4]的研究中,他們發(fā)現(xiàn)小鼠輸注庫(kù)存14 d的庫(kù)存血后,肝臟中丙二醛含量增多,過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性增強(qiáng),同時(shí)肝臟中腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)濃度升高。Wu等[33]探索了庫(kù)存較久紅細(xì)胞對(duì)敗血癥肝損傷的影響。他們建立了由銅綠假單胞菌所致的敗血癥小鼠模型,將庫(kù)存紅細(xì)胞輸入小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)輸注了庫(kù)存紅細(xì)胞的小鼠體內(nèi)促炎因子生成增多并導(dǎo)致肝損傷,這些促炎因子主要包括TNF-α、IL-6、IL-1β,主要由活化的M1極化枯否細(xì)胞產(chǎn)生。M1極化枯否細(xì)胞及其所分泌的促炎因子可通過(guò)促進(jìn)促凋亡蛋白JNK活化及抑制抗凋亡蛋白NF-κB活性使肝細(xì)胞發(fā)生凋亡[34]。

PS外翻使電中性的紅細(xì)胞膜呈負(fù)電荷,呈負(fù)電荷的磷脂膜及鈣離子可促進(jìn)凝血酶復(fù)合體的形成,進(jìn)而活化凝血因子X(jué),激活內(nèi)源性凝血途徑及外源性凝血途徑,促進(jìn)血栓形成[5]。循環(huán)系統(tǒng)中的MPs表面攜帶有組織因子,被稱(chēng)為血源性組織因子(blood-borne tissue factor)。血源性組織因子在促進(jìn)血小板聚集形成血栓中起著重要作用[35]。大量紅細(xì)胞衰亡后,肝細(xì)胞內(nèi)積累的鐵離子可通過(guò)Haber-Weiss反應(yīng)促進(jìn)ROS生成,ROS進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)。已有研究表明,鐵離子誘導(dǎo)的過(guò)氧化反應(yīng)可損害大鼠干細(xì)胞的溶酶體膜、線粒體和細(xì)胞核等不同的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)[27]。此外,在肝細(xì)胞水平,NTBI可通過(guò)促進(jìn)鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及抑制膽道釋放鐵兩種方式增加細(xì)胞內(nèi)鐵含量,發(fā)揮細(xì)胞毒性作用[36]。

4 結(jié)語(yǔ)

紅細(xì)胞衰亡是指成熟紅細(xì)胞在各種因素刺激下發(fā)生的自殺性程序性死亡,紅細(xì)胞衰亡的主要機(jī)制包括成熟紅細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+濃度升高、胞內(nèi)活性氧累積、神經(jīng)酰胺形成,主要特點(diǎn)為紅細(xì)胞膜磷脂對(duì)稱(chēng)性被破壞及釋放囊泡。肝臟為清除衰亡紅細(xì)胞的主要器官[33],衰亡紅細(xì)胞在肝臟疾病中也有著重要的病理生理意義,衰亡紅細(xì)胞的鐵代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性,所釋放的囊泡可通過(guò)促凝、促炎等方式使肝細(xì)胞發(fā)生凋亡。自Lang等提出紅細(xì)胞衰亡以來(lái),隨著研究深入,紅細(xì)胞衰亡的主要特征、主要調(diào)節(jié)機(jī)制等方面已取得較大的進(jìn)展,但如何在清除衰亡紅細(xì)胞時(shí)不引發(fā)自身免疫反應(yīng)及其如何激活及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)尚有待更深入的研究[7]。同種病理?xiàng)l件下的紅細(xì)胞可發(fā)生不同的死亡方式,例如鐮刀型紅細(xì)胞不僅可發(fā)生紅細(xì)胞衰亡被巨噬細(xì)胞清除,也可發(fā)生血管內(nèi)溶血后直接釋放血紅蛋白[37],這說(shuō)明紅細(xì)胞衰亡與紅細(xì)胞溶血之間可能存在關(guān)聯(lián),但二者之間的關(guān)聯(lián)尚未見(jiàn)研究。此外,受倫理及實(shí)驗(yàn)條件的限制,紅細(xì)胞體內(nèi)研究多在動(dòng)物身上進(jìn)行,不可忽視的是人紅細(xì)胞與小鼠紅細(xì)胞存在許多不同,如造血器官、紅細(xì)胞壽命、紅細(xì)胞膜蛋白質(zhì)等均有差異。例如:ATP11C作為脂類(lèi)的翻轉(zhuǎn)酶,在新陳代謝和機(jī)體免疫等多種生命活動(dòng)中起重要作用。ATP11C基因突變患者僅有溶血性貧血的相關(guān)臨床癥狀,不伴有其他臨床癥狀,而ATP11C基因突變小鼠會(huì)出現(xiàn)口形細(xì)胞增多癥、B細(xì)胞缺乏癥、膽汁淤積以及肝腫瘤等疾病,這表明在小鼠及人體中,ATP11C有著不同的生物學(xué)功能[38]。將小鼠紅細(xì)胞所獲得的結(jié)論應(yīng)用于人紅細(xì)胞時(shí),仍需要進(jìn)一步闡明。總之,深入研究紅細(xì)胞衰亡及其在肝臟中的識(shí)別與清除機(jī)制,有助于明確紅細(xì)胞衰亡在肝臟疾病中的作用及病理生理學(xué)意義。