張成瑤 湯喜 李倩 鄧婕 龍建林 周曉紅

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）是頭頸部發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是近年來發(fā)病率增長最快的實(shí)體腫瘤，2018年全球甲狀腺癌發(fā)病率為10.2/10萬例，占女性新發(fā)腫瘤的第5 位［1］。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC），占甲狀腺癌的90%以上，大多數(shù)患者預(yù)后良好。雖然甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）在確診的甲狀腺癌中所占權(quán)重最大，增長速度最快，但晚期甲狀腺癌患者的數(shù)量并未明顯減少。由于頸前區(qū)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，重要器官多，局部晚期甲狀腺癌易侵犯鄰近喉、氣管、下咽部和食管等。據(jù)報(bào)道［2］7%～13%的患者出現(xiàn)喉和氣管侵犯，初期無臨床表現(xiàn)，伴隨腔內(nèi)突破出現(xiàn)聲音嘶啞、氣道阻塞、吞咽困難及腫瘤出血導(dǎo)致窒息等嚴(yán)重并發(fā)癥。近10年來，晚期甲狀腺癌患者的死亡率趨于平穩(wěn)，主要?dú)w功于甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療模式的推廣和應(yīng)用［3］。本研究旨在探討局部晚期甲狀腺癌患者的規(guī)范化及個體化治療，分享多學(xué)科協(xié)作體系（multi-disciplinary treatment，MDT）診治經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

患者，男性，54歲。因甲狀腺癌術(shù)后1年，再發(fā)右頸部腫物6個月于2018年4月就診于重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤中心。2017年4月患者因發(fā)現(xiàn)頸部腫物伴吞咽疼痛2周于外院就診，住院期間檢查頸部彩超及超聲造影示：1）甲狀腺左右葉占位性病變，內(nèi)見點(diǎn)狀鈣化，TI-RADS分類為5類；2）甲狀腺左葉囊性占位，TIRADS分類為2類；3）雙頸部異?；芈暎[大淋巴結(jié)），位于雙側(cè)頸部Ⅳ區(qū)、右頸部Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移可能。甲狀腺ECT示：甲狀腺腫大，血供正常，雙葉涼結(jié)節(jié)，有血供，結(jié)合圖像融合，不排除惡變可能。喉鏡示：雙側(cè)聲帶運(yùn)動及閉合好。術(shù)前診斷甲狀腺癌，行甲狀腺全切術(shù)+雙側(cè)（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)）頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理示：雙側(cè)甲狀腺乳頭狀癌；（喉前淋巴結(jié)）甲狀腺乳頭狀癌；（喉返神經(jīng)后方、右頸Ⅱ區(qū)、左頸Ⅱ區(qū)）淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移（分別為1/5、3/13、2/6）；（氣管前、右頸Ⅲ區(qū)、右頸Ⅳ區(qū)、左頸Ⅲ區(qū)、左頸Ⅵ區(qū)）淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（分別為0/2、0/3、0/2、0/5、0/3）。術(shù)后分別于2017年5月和12月行2次131I治療，劑量均為120 mCi。131I潴留顯像：殘余甲狀腺影已基本清除，頸外未見異常放射性凝聚影（圖1A）。輔助以每175 μg甲狀腺素片進(jìn)行TSH抑制治療。2018年3月因甲狀腺癌術(shù)后1年，發(fā)現(xiàn)右頸部腫物2個月于外院就診。頸部增強(qiáng)CT示：右側(cè)甲狀軟骨旁、右胸鎖乳突肌前方及鄰近右側(cè)頸動脈鞘周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移，病灶與周圍肌肉分界不清。行右頸淋巴結(jié)（Ⅱ、Ⅲ區(qū)）清掃術(shù)。術(shù)后病理示：符合甲狀腺乳頭狀癌，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（10/52）。術(shù)后繼續(xù)輔以每175μg甲狀腺素片TSH抑制治療。2018年4月患者因甲狀腺癌術(shù)后1年，再發(fā)右頸部腫物6個月于本院就診。體檢：頸前區(qū)偏右見腫物，約5～6 cm，侵犯表面皮膚，質(zhì)硬，不活動。雙側(cè)頸部捫及多發(fā)淋巴結(jié)腫大?；颊呗曀徊幻黠@，無吞咽困難及飲水嗆咳等表現(xiàn)。甲狀腺彩超示：氣管右前方異常回聲，頸部氣管前淋巴結(jié)腫大，左頸、右頸上份、雙頜下淋巴結(jié)腫大。性質(zhì)待定：可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病灶復(fù)發(fā)待排除（圖2A）。頸部增強(qiáng)CT示：甲狀腺缺如，甲狀腺區(qū)域多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊影，考慮復(fù)發(fā)可能。右側(cè)甲狀軟骨骨質(zhì)破壞；右側(cè)頸鞘區(qū)、右側(cè)頜下多枚淋巴結(jié)顯示，考慮轉(zhuǎn)移可能（圖2B）。胃鏡示：1）食管上段靜脈顯露，建議隨訪；2）十二指腸球部食物潴留；3）慢性非萎縮性胃炎?；颊卟〕讨屑谞钕偾虻鞍祝╰hyroglobulin，Tg）值變化情況見圖3。

1.2 治療方法

根據(jù)患者病程、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，診斷為甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后復(fù)發(fā)（rT4aN1bM0，ⅣA 期）。經(jīng)MDT討論后予以：1）行甲狀腺腫瘤擴(kuò)大切除+全喉切除+氣管環(huán)狀切除+下咽吻合+氣管造瘺+胸大肌皮瓣修復(fù)手術(shù)（圖4A～4D）；2）術(shù)后輔助進(jìn)行131I 治療；3）進(jìn)行分子靶向藥物基因檢測，可予以輔助分子靶向藥物治療準(zhǔn)備；4）繼續(xù)進(jìn)行TSH抑制治療；5）監(jiān)測隨訪甲狀腺球蛋白變化。

圖1 本例患者分別進(jìn)行3次131I治療后行甲狀腺潴留顯像圖像

2 結(jié)果

患者手術(shù)治療隨訪18個月恢復(fù)良好，術(shù)后病理示：（右頸部腫物）轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌（3/3），喉軟骨見癌侵犯，脈管癌栓（+）。術(shù)后甲狀腺潴留顯像可見頸部淋巴結(jié)伴有放射性濃聚，患者于2018年6月行第3次131I治療，劑量為220 mCi（圖1C）。進(jìn)行基因檢測提示VEGF2高表達(dá)，BRAF V600E突變，Ret野生型無融合。患者進(jìn)行索拉菲尼治療，目前隨訪未見復(fù)發(fā)（圖4E），隨訪Tg緩慢下降。

圖2 本例患者在本院進(jìn)行術(shù)前頸部超聲（A）、頸部增強(qiáng)CT（B）及胃鏡檢查（C）

圖3 本例患者病程中監(jiān)測TSH和Tg動態(tài)變化

圖4 本例患者在本院治療術(shù)前（A）、術(shù)中（B）、標(biāo)本正背面（C）、術(shù)后1周（D）、術(shù)后1年（E）情況

3 討論

局部晚期DTC 出現(xiàn)侵犯周圍組織器官導(dǎo)致梗阻、出血和呼吸困難等并發(fā)癥，是甲狀腺癌的主要死亡原因。MDT模式被廣泛應(yīng)用于甲狀腺腫瘤的綜合治療并取得良好的效果。因?yàn)榇蟛糠志植客砥诩谞钕侔┬枰贫▊€體化的治療方案，目前在國際上并無相應(yīng)的診療指南進(jìn)行參考。個體化精準(zhǔn)治療也是復(fù)雜的惡性腫瘤診療發(fā)展趨勢，開展MDT 有利于充分權(quán)衡療效和評估治療風(fēng)險(xiǎn)。MDT模式的診療優(yōu)勢不僅體現(xiàn)在制定治療方案的個性化和合理化，更體現(xiàn)在患者術(shù)后的長期管理和隨訪，從而使患者獲益。

頭頸外科：由于DTC腫瘤進(jìn)展緩慢，治療策略不盡相同，對于復(fù)發(fā)或術(shù)后殘存腫瘤的定義在臨床中很難明確界定。隨著甲狀腺癌診治技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們關(guān)注的預(yù)后焦點(diǎn)從DTC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層，早期根據(jù)不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層制定相應(yīng)的治療方案。2009年美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）指南中第一次提出DTC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層概念［4］，該分層主要包括手術(shù)中腫瘤清除情況、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131I治療后全身顯像（131I posttreatment whole body scan，Rx-WBS）、甲狀腺癌家族史等權(quán)重因素［5］。2012年我國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南中，在DTC 的風(fēng)險(xiǎn)評估中再次強(qiáng)調(diào)了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層及其重要性［6］，并建議對所有DTC患者進(jìn)行術(shù)后TNM分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度低、中、高危分層（表1）。2015年的ATA指南在2009年對甲狀腺癌危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，增加了淋巴結(jié)受累程度、基因突變、血管侵犯及包膜外侵犯等指標(biāo)［7］。本例患者在第1次術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度屬于中危分層，直至本院就診，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度升級為高危分層。此時選擇合適的治療方案對于延長生存期及提高生存質(zhì)量尤為重要。

結(jié)合我國2015年發(fā)布的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診治共識有關(guān)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的綜合治療方案推薦中強(qiáng)調(diào)，手術(shù)切除仍然作為首選治療方案，還可以依次對可攝取131I 的病灶行131I 治療、外照射治療、L-T4 抑制治療下的隨診觀察、試驗(yàn)性治療（如靶向藥物、射頻消融及經(jīng)皮超聲引導(dǎo)乙醇注射）等［8］。結(jié)合本例患者病情，選擇根治手術(shù)治療是首選?？紤]患者已有2次手術(shù)史，復(fù)發(fā)后的手術(shù)切除范圍不僅需包括原手術(shù)野的甲狀腺床區(qū)和頸部轉(zhuǎn)移灶，還需一并切除受復(fù)發(fā)腫瘤侵犯的甲狀軟骨及咽喉區(qū)域。該手術(shù)計(jì)劃的難點(diǎn)之一在于原手術(shù)區(qū)域的廣泛瘢痕化和解剖結(jié)構(gòu)的紊亂，使手術(shù)時永久性甲狀旁腺功能低下、永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率均明顯升高［9］，大幅增加手術(shù)難度。另一個亟待解決的關(guān)鍵問題是同期的修復(fù)重建，因患者的頸部皮膚、甲狀軟骨以及咽喉部均受累，根治手術(shù)后需要結(jié)合穩(wěn)定可靠的修復(fù)手段。在制定手術(shù)方案時，需同時在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)獲益中權(quán)衡利弊。甲狀旁腺原位血管化保留及自體移植技術(shù)、喉返神經(jīng)自體移植和修復(fù)技術(shù)以及游離皮瓣修復(fù)技術(shù)的不斷提高和進(jìn)步為甲狀腺外科的功能修復(fù)重建保駕護(hù)航。外科手術(shù)需要甲狀腺外科、耳鼻咽喉科、口腔頜面腫瘤修復(fù)、整形外科以及ICU等多學(xué)科共同協(xié)作完成。

結(jié)合本例患者病情，制定“甲狀腺腫瘤擴(kuò)大切除+全喉切除+氣管環(huán)狀切除+下咽吻合+氣管造瘺+胸大肌皮瓣修復(fù)”的手術(shù)方案。該手術(shù)方式包括復(fù)發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶，包括喉的根治性切除和同期修復(fù)重建。術(shù)前進(jìn)行增強(qiáng)CT 或MRI 的評估，一定程度可以明確腫瘤的大小和手術(shù)切除的范圍，但不能準(zhǔn)確評估腫瘤侵犯的程度。故在CT或MRI顯示鄰近軟骨侵犯、聲帶或下咽部受累時，提示外科醫(yī)生需進(jìn)行全喉切除。有研究［10］提出局部晚期甲狀腺癌出現(xiàn)喉部侵襲的兩種途徑：一種是原發(fā)腫瘤局部直接浸潤，另一種是通過轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外的擴(kuò)散。本例患者的術(shù)前CT提示同時存在甲狀軟骨骨質(zhì)破壞和頸鞘區(qū)頜下區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮兩種轉(zhuǎn)移途徑共存。Bal?lantyne等［11］報(bào)道32例局部晚期甲狀腺癌進(jìn)行全喉切除手術(shù)（27例全喉切除術(shù)和5例咽喉切除術(shù)），也是迄今局部晚期甲狀腺癌進(jìn)行全喉切除術(shù)納入病例數(shù)最多的研究。僅1 例患者出現(xiàn)術(shù)后死亡，2 例出現(xiàn)頸動脈爆裂和5 例瘺管保守治療，9 例患者在隨訪期間出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，5年生存率約75%。Gaissert 等［12］報(bào)道82例甲狀腺癌患者中13例行全喉切除術(shù)或喉咽切除術(shù)，完全切除率為61%，平均生存期5.5年，5年總生存率為38%。而Chala 等［13］在16 例局部晚期甲狀腺癌伴有喉侵犯的患者中，除全甲狀腺切除術(shù)和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)外，4 例患者行全咽切除術(shù)，11 例全喉切除術(shù)和1例半喉切除術(shù)。術(shù)后死亡2例，吻合口漏2 例，保守治療；平均總生存期（31±33）個月，中位生存期27.6個月。喉切除術(shù)為控制晚期甲狀腺癌的發(fā)展提供了良好的局部控制和長期生存率。在肉眼可見喉浸潤或廣泛喉侵犯的情況下，部分或全部喉切除術(shù)是理想的手術(shù)方式。該手術(shù)不僅完全切除腫瘤，還可以緩解因阻塞和出血癥狀導(dǎo)致的窒息和死亡。

由于局部晚期甲狀腺癌患者的組織類型、臨床分期、既往治療史均不同，很難給出標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的手術(shù)方案。結(jié)合2016年美國頭頸學(xué)會（American Head and Neck Society，AHNS）發(fā)布的復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的綜合治療共識聲明，全喉切除、咽切除或部分食管切除僅應(yīng)用于少數(shù)患者，需要技術(shù)成熟的頭頸外科醫(yī)生完成，并建議在后續(xù)治療中增加照射治療［14］。

表1 分化型甲狀腺癌（DTC）的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層及初始TSH抑制目標(biāo)（ATA）

核醫(yī)學(xué)科：對甲狀腺癌術(shù)后放射性碘治療（radio?active iodine，RAI）應(yīng)用的劑量，指南建議使用量處于逐漸減少的趨勢［15］。在權(quán)衡RAI 劑量時一定要同時考慮治療效果的保障和不良反應(yīng)的積累。2015年有研究發(fā)現(xiàn)低劑量RAI 在保證“清甲”成功率的同時具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率［16］。同年鄭立春等［17］提出，低劑量（30 mCi）和高劑量（100 mCi）RAI 對于ps-Tg 較低（≤5 ng/mL）且不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC 患者，其“清甲”和無病生存情況均無顯著性差異，該結(jié)果為低劑量RAI 治療前評估中低ps-Tg 患者的“清甲”治療提供了循證證據(jù)，不僅可以降低131I輻射劑量，也能減少治療所致的相關(guān)不良反應(yīng)。但對于手術(shù)治療不充分或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，選擇高劑量的RAI 更合適。在2015年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診治共識中，對單次131I“清灶”治療的劑量尚有爭議。根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，建議治療劑量為3.7～7.4 GBq（100～200 mCi）［8］。2017年第2版NCCN甲狀腺腫瘤指南也指出，若為放射性碘聚集的腫瘤，應(yīng)行劑量為100～200 mCi 的RAI 治療或通過放射量測定而調(diào)整劑量，在治療后進(jìn)行全身放射性碘成像，并在完成RAI治療后繼續(xù)進(jìn)行左旋甲狀腺素抑制性治療［18］。

本例患者在進(jìn)行第1次甲狀腺全切手術(shù)后，病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌伴有雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（右頸Ⅲ區(qū)+左頸Ⅱ區(qū)）。該患者符合術(shù)后進(jìn)行RAI治療的適應(yīng)證，并分別進(jìn)行了劑量為120 mCi的131I“清甲”和“清灶”治療。治療后131I潴留顯像提示甲狀腺床及頸部均未見明顯吸收病灶。在第3次根治手術(shù)后嘗試131I治療。結(jié)合目前指南及專家共識，選擇220 mCi劑量。ATA指南中關(guān)于DTC患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層對進(jìn)行RAI治療同樣具有重要的臨床指導(dǎo)意義。本例患者腫瘤復(fù)發(fā)時評估處于高危風(fēng)險(xiǎn)分層，且已經(jīng)有240 mCi的RAI治療史。一項(xiàng)基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)局（surveillance，epidemiology，and results，SEER）數(shù)據(jù)庫包括14 545例DTC患者的研究［19］表明，對于高危人群（年齡>45歲、腫瘤直徑>2 cm且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）經(jīng)過RAI后，其總生存明顯提高（P＜0.05）。分子特征納入復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的評估條件，分子特征與轉(zhuǎn)移灶攝碘能力的關(guān)系也受到關(guān)注。有研究表明BRAF V600E基因突變組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶攝碘率明顯低于BRAF V600E基因野生組（15.8%vs.94.4%），結(jié)果表明出現(xiàn)BRAF V600E基因突變的患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶不攝碘，其RAI療效較差，也會伴隨血清Tg水平無明顯下降甚至出現(xiàn)升高的情況［20］。分子特征與轉(zhuǎn)移灶攝碘能力的相關(guān)性可能協(xié)助RAI前預(yù)判斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的碘難治性可能。

腫瘤內(nèi)科：眾所周知，TSH抑制治療在甲狀腺癌術(shù)后輔助治療中的重要價值。術(shù)后及時的TSH抑制治療不僅可以補(bǔ)充缺失的甲狀腺激素，更重要的是減少DTC的復(fù)發(fā)。有關(guān)TSH抑制標(biāo)準(zhǔn)，在我國2012年專家共識中根據(jù)患者的雙風(fēng)險(xiǎn)（腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和抑制治療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)）制定了相應(yīng)的TSH治療目標(biāo)［6］（表2），隨后在2015年ATA指南中也根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)度制定了初始TSH抑制治療目標(biāo)。針對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者經(jīng)再次治療干預(yù)后的TSH抑制治療，則需要依據(jù)動態(tài)評估及風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整［8］。

表2 DTC患者術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)

近10年甲狀腺癌分子診斷技術(shù)迅速發(fā)展，從最初的RAS 和RET/PTC 兩種甲狀腺癌突變基因，截至目前發(fā)現(xiàn)了幾乎90%以上的甲狀腺癌相關(guān)基因。目前相關(guān)研究聚焦在RAS、RET/PTC、TP53、TERT、PTEN、BRAF、PIK3CA等近20種突變基因。BRAF作為評估甲狀腺癌預(yù)后的最常見標(biāo)志物，同時可輔助指導(dǎo)RAI 和TSH 抑制治療。索拉非尼已經(jīng)成為國內(nèi)首個用于治療晚期DTC 的靶向藥物，樂伐替尼也正在進(jìn)行放射性碘難治性DTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。考慮本例患者經(jīng)過3 次手術(shù)治療和RAI 后處于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，仍建議在TSH治療并嚴(yán)密監(jiān)測的同時，輔助分子靶向藥物控制腫瘤發(fā)展。

雖然局部晚期DTC的綜合治療方式目前國際上尚無統(tǒng)一的指南，但我國學(xué)者在該領(lǐng)域進(jìn)行的大量工作和提出的部分治療理念為推動國際甲狀腺癌規(guī)范化診療做出卓越的貢獻(xiàn)，其中包括2012年中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南、2015年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診治共識、2016年中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識、2017年甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識等相關(guān)指南和共識。對于復(fù)雜棘手的晚期DTC 患者的治療，臨床醫(yī)生可以做到有據(jù)可依，有的放矢。