(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院燒傷整形與創(chuàng)面修復(fù)外科，廣西 百色 533000)

Madelung綜合征是一種罕見的脂肪代謝性疾病，也叫馬德隆病(Madelung’s disease，MD)。該病最初是由 Benjamin Brodie于1864年描述的，后由Otto Madelung于1888年第一次總結(jié)了33例脂肪堆積于頸部的患者，命名也由此而來，并將該頸部特征稱為“馬德隆頸圈”[1]。同時該病也被稱為多發(fā)性對稱性脂肪瘤病(multiple symmetric lipomatosis，MSL)、良性對稱性脂肪過多癥(benign symmetrical lipomatosis，BSL)[2]。以無包膜、對稱的脂肪堆積和彌漫性生長為特征，主要堆積在頸部、肩部、背部、胸部和腹部等，也曾有報(bào)道[3-4]堆積于雙乳、陰囊、舌頭、眼內(nèi)等特殊部位。目前，MD的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，但60%～90%的患者都與酗酒有關(guān)，MD常見于40～50歲的成年人，發(fā)病率約為1/25000，男女比例為15∶1[2]。此外，據(jù)報(bào)道[5]MD最常發(fā)生在地中海國家的男性，特別是意大利男性。

1 病因、發(fā)病機(jī)制

盡管人們提出了幾種假說來解釋這種罕見的病癥，但MD病因及發(fā)病機(jī)制仍不盡明確，目前所報(bào)道的有如下幾種可能病因：①長期酗酒。60%～90%的MD患者均有長期酗酒史，考慮酗酒與MD的發(fā)病相關(guān)，且為該病的一個刺激誘發(fā)因素[6]，是一個高度相關(guān)的危險(xiǎn)因素。酒精能直接影響線粒體代謝，導(dǎo)致線粒體DNA過早氧化老化，減少脂肪分解[7]；同時酒精可作用于β腎上腺素能受體，使cAMP合成異常，促進(jìn)脂肪生成，減少脂肪分解[8]。②褐色脂肪細(xì)胞增殖和分化紊亂。正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)定位提示MD所堆積的脂肪組織可能起源于褐色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)[9]。前脂肪細(xì)胞在MD中表達(dá)了解偶聯(lián)蛋白-1(uncoupling protein-1，UCP-1)，后者為棕色脂肪細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，其細(xì)胞質(zhì)中含有豐富的線粒體，提示未成熟的棕色前體細(xì)胞中，MD脂肪細(xì)胞過度生長。③線粒體基因突變。線粒體DNA的點(diǎn)突變 (m.8344A>G or m.8363 G>A)被證實(shí)與MD的發(fā)病有關(guān)，進(jìn)一步研究表明MD與肌陣攣癲癇伴不規(guī)則紅纖維綜合征(myoclonic epilepsy with irregular red fiber syndrome，MERRF綜合征)相關(guān)[10]。④染色體遺傳。Ozderya A等[3]描述了一個被診斷為MD的男性病例，該患者伴有Klinefelter綜合征(Klinefelter’s syndrome)，其激素檢測提示促性腺功能亢進(jìn)，核型分析顯示47，XXY突變，且基因研究顯示沒有線粒體DNA突變。此外，Capel E等[11]報(bào)道線粒體融合蛋白-2(MFN2)致病性變異是MD一種非常罕見的常染色體隱性遺傳形式，Arg707Trp致病變異，是目前MFN2相關(guān)MD的最大序列。⑤基因的差異性表達(dá)。Chen K等[12]將3例MD患者的組織標(biāo)本建立cDNA文庫，對差異表達(dá)基因進(jìn)行DNA測序鑒定，發(fā)現(xiàn)了一組差異表達(dá)的基因，它們具有改變脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝或蛋白泛素化的能力，從而促進(jìn)MD的發(fā)生發(fā)展，該實(shí)驗(yàn)分析確定了與MD發(fā)病可能相關(guān)的基因通路。此前，還有一項(xiàng)研究認(rèn)為MD患者的脂肪組織來源于干細(xì)胞中p53信號通路基因、核受體和協(xié)同調(diào)節(jié)因子以及線粒體基因的差異表達(dá)[13]。

2 臨床表現(xiàn)

MD是一種以脂肪組織異常堆積為主的疾病，部分患者有大量飲酒和(或)吸煙的歷史。病變呈多發(fā)性、對稱性、無包膜、無痛性、彌漫性、不可逆性生長，腫物表面皮膚多無明顯異常，腫物質(zhì)地軟，邊界不清楚，活動度欠佳。Enzi G等[9]通過對該病文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)及72例病人的系統(tǒng)性回顧，認(rèn)為主要發(fā)病部位位于頸部(男性83.3%)，其次為背部(55%)、上肢(54.1%)、乳腺及皮下腹部(35%)、下肢(28%)，四肢遠(yuǎn)端較少見，偶有報(bào)道見于眼內(nèi)、陰囊、舌部、小腿、乳房等部位。脂肪堆積于頸部和項(xiàng)部，呈“馬項(xiàng)圈”狀，于腮腺區(qū)域，類似“倉鼠臉頰”，于肩部周圍、背部和胸部使患者的身體呈“水牛背”“假運(yùn)動員”等外觀[14-15]。

位于頸部的腫物增大后可壓迫氣管、神經(jīng)等臨近組織而出現(xiàn)氣道狹窄、聲嘶、呼吸困難、呼吸暫停綜合征、上腔靜脈綜合征等[16]。位于舌部，稱為對稱性舌脂肪瘤病(symmetrical lipomatosis of the tongue，SLT)，可伴有全身多部位脂肪堆積，也可僅發(fā)生于舌部[17]，表現(xiàn)為巨舌癥，致發(fā)音、吞咽及舌體活動障礙。位于小腿的脂肪組織堆積可壓迫同側(cè)下肢深靜脈系統(tǒng)，導(dǎo)致下肢水腫、瘀血性皮炎、壓痛等[18]?；颊呖砂橛懈吣蛩嵫Y、痛風(fēng)、脂肪肝、肝硬化、高血糖、低血糖、高血壓、多神經(jīng)病、肌病、高脂血癥、腎炎、腎病綜合征等并發(fā)癥及合并癥[19-20]，少數(shù)病例可伴有線粒體疾病，如MERRF綜合征[10]；染色體遺傳疾病，如Klinefelter 綜合征、MFN2 相關(guān)性脂肪瘤病(MFN2-associated lipomatosis)[11]等。

3 診斷、分型

MD目前尚無組織學(xué)或其他標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常根據(jù)臨床表現(xiàn)、病史、查體作出診斷，影像學(xué)檢查可作為參考。B超提示淺表脂肪層增厚，多數(shù)分布均勻、對稱，部分達(dá)筋膜、肌肉、肌間隙，呈浸潤性生長，甚至累及整個頸部、枕部等，常合并肝臟、甲狀腺異常影像[21]。常規(guī)胸片可顯示異常對稱的脂肪堆積[22]。CT、MRI顯示病變部位脂肪組織增多增厚，其間有纖維組織分隔，MRI是評估脂肪組織浸潤范圍、氣管受壓、脂肪團(tuán)內(nèi)血管形態(tài)學(xué)、排除其他疾病的最佳診斷工具[22]。該病的分期分型目前也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，最被廣泛接受、最常用的是將其分為兩型[6]， I型(頸部分布)，主要分布在頸區(qū)、鎖骨下區(qū)和三角區(qū)，多有飲酒史，男性多見；Ⅱ型(假運(yùn)動外觀)，分布于全身多部位，包括臀部和大腿周圍，類似于單純性肥胖，男女均可發(fā)病。目前較新的分型方法如Pinto CI等[14]所述將其分為三型，除Ⅰ型、Ⅱ型外，另補(bǔ)充Ⅲ型(女性患者)，在某些患者中，可能同時存在多種分布類型。而任貝貝等[15]則認(rèn)為Ⅲ型為兒童型，即先天性患者。目前有文獻(xiàn)報(bào)道的最小年齡患者為一名早產(chǎn)嬰兒，在出生時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)鎖骨上、腋窩及下頸部腫塊，其脂肪與肌肉之間的計(jì)算機(jī)斷層掃描衰減值符合褐色脂肪組織的特點(diǎn)[9]。

MD需與血管脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、包膜完整的脂肪瘤、冬眠瘤、脂肪肉瘤、淋巴瘤、唾液腺疾病及單純性肥胖、甲狀腺腫大等相鑒別[23]。合并低血糖或MD伴有精神狀態(tài)改變，需與代謝性腦病、顱腦外傷、胰島素瘤、藥物性脂肪瘤(由于HIV藥物治療)、病態(tài)肥胖、庫欣綜合征和甲狀腺功能減退等相鑒別[19]。

4 治療

MD目前主要的治療方式為手術(shù)治療，包括傳統(tǒng)開放性手術(shù)治療與腫脹吸脂手術(shù)治療。雖然僅為姑息性治療，但卻是目前唯一現(xiàn)實(shí)可行的治療方式，二者均能去除術(shù)區(qū)絕大部分堆積的脂肪組織，并形成平順自然的曲線，達(dá)到改善外觀和功能的目的，但二者各有利弊，需根據(jù)脂肪堆積的部位、大小、數(shù)量及患者的意愿、預(yù)期效果來選擇術(shù)式。腫脹吸脂手術(shù)是一種在局部麻醉下即可進(jìn)行的安全、簡便的方法，術(shù)口小，幾乎不遺留瘢痕；但在頸后等部位，堆積的脂肪組織中纖維間質(zhì)含量較多，腫脹吸脂較為困難[6]；頸前、鎖骨上窩等部位脂肪堆積可包繞血管、神經(jīng)生長，部分深達(dá)肌肉深面，腫脹液注入可能因張力大而壓迫神經(jīng)、血管、氣管等造成嚴(yán)重后果，因此更適宜用傳統(tǒng)開放性手術(shù)；眼內(nèi)、陰囊等特殊部位，也適宜用傳統(tǒng)開放性手術(shù)切除。

Scevola S等[24]對2例病人采用脂肪內(nèi)注射磷脂酰膽堿/脫氧膽酸脂治療，認(rèn)為能有效減少病理性脂肪團(tuán)體積，限制其生長。每例病灶注射3次，間隔1個月。采用超聲檢查評估治療前和治療后6個月的維度，并對患者進(jìn)行為期5年的臨床隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)所有治療過的病灶平均大小減少了42.5%。隨訪5年，復(fù)發(fā)率約33%，尚未發(fā)現(xiàn)局部或全身不良反應(yīng)。但局部注射溶脂將導(dǎo)致脂肪瘤粘附于周圍組織，部分纖維化，復(fù)發(fā)后再次治療只能采用傳統(tǒng)開放性手術(shù)切除，因其粘連而無法行腫脹吸脂手術(shù)，且術(shù)中需注意細(xì)致解剖[25]。

Felthaus O等[26]認(rèn)為雷帕霉素可能是特異性治療多發(fā)性對稱性脂肪瘤的一種新的方法，實(shí)驗(yàn)證明該藥物能抑制mTOR通路，從而降低脂肪組織來源干細(xì)胞(adipose tissue derived stem cells，ASCs)在普通脂肪組織及褐色脂肪組織中的增殖和分化的差異性。此外，目前報(bào)道的其他治療方法還有β受體激動劑、線粒體雞尾酒療法、體外聲波療法(extracorporeal acoustic wave trerapy，EAWT)等，新的外科技術(shù)和其他病因靶向治療有待進(jìn)一步研究[27-29]。

5 預(yù)后

有報(bào)道認(rèn)為手術(shù)整體復(fù)發(fā)率約為63%，其中傳統(tǒng)開放性手術(shù)切除約為51%，脂肪抽吸手術(shù)約為95%[30]。而Brea-García B等[31]則在查閱多篇文獻(xiàn)后總結(jié)出術(shù)后復(fù)發(fā)率在0%～25%之間，且認(rèn)為由于堆積脂肪具體浸潤性，不完全切除以及術(shù)后繼續(xù)酗酒可能是術(shù)后復(fù)發(fā)的因素。MD是一種良性疾病，惡性轉(zhuǎn)化非常罕見，但文獻(xiàn)記錄隨訪的病人中，仍有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)轲ひ簶尤饬?、脂肪肉瘤的?bào)道[20]，部分患者隨訪發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性肝硬化、肝癌等，也有少數(shù)猝死病例報(bào)道?？紤]到復(fù)發(fā)的高傾向性，建議術(shù)后長期隨訪，目前手術(shù)切除仍是改善外觀、去除病灶、減少復(fù)發(fā)的主要方法。術(shù)后戒酒能減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，但對已發(fā)生病變不可逆轉(zhuǎn)[2]。