(1. 佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000； 2. 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)三科，黑龍江 佳木斯 154000)

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是急性心肌梗死(AMI)實(shí)現(xiàn)血管再灌注的重要方法，但25%～30%的患者仍存在慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象并對預(yù)后造成嚴(yán)重的影響[1-2]。慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象是指心臟外膜的冠狀動(dòng)脈已經(jīng)開通，在排除動(dòng)脈痙攣、夾層、撕裂、血栓癥狀后，梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)支配區(qū)域心肌組織無有效灌注的現(xiàn)象。替羅非班是臨床上常用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可以迅速減少、阻止冠脈內(nèi)血栓形成，提高急診PCI手術(shù)成功率。出現(xiàn)慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象時(shí),冠脈內(nèi)聯(lián)合使用替羅非班的療效和安全性尚不清晰，現(xiàn)就替羅非班在PCI患者冠脈慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象中的作用進(jìn)行綜述。

1 慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制研究

目前研究發(fā)現(xiàn)慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的可能機(jī)制包括：微循環(huán)功能障礙、缺血再灌注損傷[3]、紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞蓄積引起的毛細(xì)血管堵塞、細(xì)胞內(nèi)或間質(zhì)水腫伴有血管壁出血等因素[4]。其中血小板黏附、聚集、活化、凝血系統(tǒng)激活及纖溶系統(tǒng)激活在慢血流/無復(fù)流中起主要作用，激活的血小板在微血管內(nèi)與纖維蛋白原、白細(xì)胞黏附聚集形成微血栓，最終引起微循環(huán)功能障礙。血小板因子4(PF4)、β-血小板球蛋白(β-TG)等分子可反映血小板活化水平[5]。并通過G 蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，PF4可在細(xì)胞間起信號傳導(dǎo)作用，亦可參與血管壁內(nèi)膜炎癥反應(yīng)[6]。Aurigemma C等[7]發(fā)現(xiàn)約30%的ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者在入院和一個(gè)月隨訪時(shí)評估血小板活化水平，其血小板受體表達(dá)、血小板受體構(gòu)象變化、纖維蛋白原結(jié)合和單核細(xì)胞-血小板聚集體(MPA)形成均增加。AMI患者冠脈血栓形成過程中激活纖溶酶原及纖溶系統(tǒng)，血漿纖維蛋白原降原產(chǎn)物(FDP)升高可間接反映纖溶水平，研究發(fā)現(xiàn)AMI患者FDP明顯升高(P<0.01)[8]。Mazhar J等[9]研究STEMI患者接受PCI期間慢血流/無復(fù)流發(fā)生率在11%～41%，發(fā)現(xiàn)年齡>60歲，血栓評分≥4，癥狀與球囊時(shí)間>360 min是慢血流/無復(fù)流的獨(dú)立預(yù)測因子。Tang O等[10]發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸亦與慢血流相關(guān)，通過調(diào)節(jié)其水平、MTHFRC677T基因多態(tài)性、葉酸水平可能減少慢血流的發(fā)生。白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-1ra)基因可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)，IL-1β+3954SNP突變在慢血流患者中更為常見，可能為炎癥因素所致[11]。

2 慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的治療

2.1 藥物治療 臨床上藥物防治措施主要包括擴(kuò)冠、抗缺血藥物、抗血小板藥物及抗凝藥物等[12]。阿司匹林作為抗血小板重要手段，其降低心臟缺血事件的危險(xiǎn)率約35%[13]。標(biāo)準(zhǔn)治療劑量下氯吡格雷的血小板抑制率為50%～60%[14]，而血小板還可通過其它途徑活化、聚集形成血栓。替格瑞洛選擇性抑制P2Y12受體而減少血栓形成，且無需代謝激活，彌補(bǔ)了氯吡格雷治療的個(gè)體基因差異以及起效緩慢等不足，抑制了相關(guān)遠(yuǎn)段血管微血栓的形成，改善心肌微循環(huán)[15]。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班作用于血小板聚集的最后通路，在給藥后5 min 血小板的抑制率達(dá)96%，通過阻礙血小板糖蛋白受體與纖維蛋白原結(jié)合，可快速達(dá)到抑制血小板的最佳狀態(tài)[16-17]。

2.2 非藥物治療 預(yù)防方法包括縮短D-to-B時(shí)間、預(yù)防性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、血栓抽吸、主動(dòng)脈氣囊反搏等治療[18]，最大程度改善血流，減少心肌損傷。

3 替羅非班在治療慢血流/無復(fù)流方面的臨床價(jià)值

關(guān)于替羅非班在STEMI患者心肌再灌注中的價(jià)值仍有爭論。PCI過程中機(jī)械操作可引起血管斑塊破裂，激活血小板及凝血系統(tǒng)，加大慢血流事件風(fēng)險(xiǎn)[19]。替羅非班可快速抑制血栓形成，恢復(fù)微小循環(huán)灌注，緩解炎癥與免疫反應(yīng)，降低無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率，穩(wěn)定斑塊，減輕支架內(nèi)在狹窄發(fā)生，最大程度確保PCI治療效[17]。給予替羅非班聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板治療后，血小板活化與凝血途徑基本得到抑制[20]。Batchelor WB等[21]研究發(fā)現(xiàn)替羅非班在用藥后15 min內(nèi)的抑制率為83%(阿西單抗、依替巴肽為89%)。Steinhubl SR等[22]使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑治療后有25%患者10 min后血小板抑制率沒有達(dá)到95%以上，并且出現(xiàn)更高的主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率(14.4% vs 6.4%，P=0.006)。8 h血小板功能<70%抑制的患者M(jìn)ACE率為25%，被抑制≥70%的患者M(jìn)ACE率為8.1%(P=0.009)。Kralisz P等[23]研究注射量為10 μg/kg靜脈推注后，以0.4 μg/(kg·min)靜脈維持30 min再以0.15 μg/(kg·min)靜脈維持劑量的使用，能夠顯著提高替羅非班用藥后30 min內(nèi)的血小板抑制率(10 min/95%、30 min/94%、90 min/91%)，可降低圍手術(shù)期患者M(jìn)ACE發(fā)生率，但出血事件危險(xiǎn)性相應(yīng)增加。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合替格瑞洛組比聯(lián)用氯吡格雷組表現(xiàn)出更高IRA的心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardiol infarction，TIMI)3級、心肌灌注分級(TMP)3級比例和術(shù)后7 d的EF%值，以及更低的血流幀數(shù)(CTFC)，替格瑞洛組6個(gè)月內(nèi)總MACE發(fā)生率低于氯吡格雷組 (3.70% vs 18.52%)。因此替格瑞洛聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班使用安全有效[24]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班或硝普鈉，替羅非班組達(dá)到TIMI 3級血流比例明顯高于硝普鈉組(76.5%對比52.9%，P=0.03)。術(shù)后24 h BNP水平替羅非班組明顯低于硝普鈉組[(439.00±4.90) μmol/L對比(632.00±3.63) μmol/L，P=0.02]，術(shù)后30 d替羅非班組左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑均優(yōu)于硝普鈉組(均為P<0.05)[25]。Zhu TQ等[26]在PCI期間冠狀動(dòng)脈內(nèi)分別推注替羅非班與尿激酶時(shí)，測量給藥前后冠狀竇中P-選擇素、vWF、CD40L水平后發(fā)現(xiàn)給藥后因子水平顯著低于尿激酶組(P<0.05)，可能與替羅非班能充分抑制血小板活化相關(guān)。Fu XH等[27]研究在靜脈內(nèi)給予替羅非班的PCI組術(shù)后TFG3病例多于安慰劑組，最終CTFC較少且無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率較低，平均峰值CPK-MB、PAR明顯降低， PCI后1周左心室性能參數(shù)比明顯改善， 6個(gè)月MACE發(fā)生明顯降低。劉博等[28]發(fā)現(xiàn)早期使用替羅非班可改善PCI術(shù)前TIMI血流分級和住院期間心功能，并減少M(fèi)ACE發(fā)生率。故冠脈內(nèi)給予替羅非班是更加安全有效的治療手段。

閉塞冠脈開通時(shí)間影響了患者PCI術(shù)后療效，越早干預(yù)療效越好，急診PCI每當(dāng)推遲30 min， 1年內(nèi)死亡率就會(huì)增加5.7%[29]。有研究發(fā)現(xiàn)盡管延遲支架術(shù)使STEMI患者接受PCI術(shù)后圍手術(shù)期復(fù)合事件和異常血流發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但這些益處對MACE沒有影響，MACE與支架置入的時(shí)間沒有顯著差異[30]。而早期應(yīng)用替羅非班對老年STEMI患者PCI術(shù)后心肌血流再灌注的影響與晚期給藥組比較，早期給藥組90 min ST段回落百分比明顯提高、手術(shù)時(shí)間明顯縮短，且并未增加MACE風(fēng)險(xiǎn)[31]。

4 替羅非班主要不良反應(yīng)

4.1 出血 國內(nèi)外臨床研究[32]認(rèn)可了替羅非班抑制血小板的治療效果，但應(yīng)用替羅非班治療存在出血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至危及患者生命。冠脈內(nèi)注射替羅非班效果更安全，改善了PCI術(shù)后TIMI血流，提高心肌再灌注水平，有效控制MACE 的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者癥狀及預(yù)后[32]。替羅非班不建議聯(lián)合比伐蘆定，但研究發(fā)現(xiàn)其出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加[33]，因此應(yīng)用時(shí)應(yīng)評估出血風(fēng)險(xiǎn)并密切監(jiān)測出血情況。

4.2 血小板減少癥 有報(bào)道[34]顯示替羅非班導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率在0.5%～5%，仍需臨床鑒別排除肝素導(dǎo)致。相比普通肝素，磺達(dá)肝癸鈉用于急性冠脈綜合征(ACS)經(jīng)PCI術(shù)后并發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥Ⅱ型(HIT-Ⅱ)患者的抗凝治療安全有效[35]，但會(huì)增加導(dǎo)管內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。故術(shù)后監(jiān)測血小板水平以降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)性顯得尤為重要。

5 小結(jié)與展望

早期、快速和完全地開通梗死相關(guān)動(dòng)脈是改善STEMI 患者預(yù)后的關(guān)鍵，預(yù)防及治療慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象將提高PCI的可靠性。根據(jù)指南意見STEMI患者行PCI術(shù)時(shí)采取血栓抽吸導(dǎo)管(Ⅱa，B)，避免支架置入后過度擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班、鈣拮抗劑等藥物(Ⅱb，B)有助于預(yù)防或減輕無復(fù)流、改善心肌微循環(huán)灌注。在高危患者或造影提示血栓負(fù)荷重，未給予適當(dāng)負(fù)荷量P2Y12受體抑制劑的患者可靜脈使用替羅非班(Ⅱa，B)[18]。

綜上所述，替羅非班可有效抑制血小板集聚及炎癥反應(yīng)，改善AMI患者心肌灌注和冠脈術(shù)后血流水平，減少M(fèi)ACE發(fā)生率，改善心臟功能。替羅非班聯(lián)合PCI對治療及預(yù)防慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象有重要意義，具有一定的臨床研究價(jià)值。目前缺乏對慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制、治療方法的明確研究，仍需在缺血再灌注損傷高危人群中開展新型藥物研究及結(jié)合原有藥物的大型對照隨機(jī)研究，為患者治療提供更優(yōu)的選擇。