劉 燕

蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇張家港 215600

隨著醫(yī)院多學(xué)科協(xié)作診療模式的發(fā)展，臨床藥師已成為感染性疾病多學(xué)科診療模式（multiple disciplinary team，簡(jiǎn)稱MDT）的重要一員。特別是在國(guó)家加大對(duì)抗菌藥物整治的大環(huán)境下，臨床藥師參與臨床抗感染會(huì)診的機(jī)會(huì)較過去明顯增多。在這期間，臨床藥師從參與制定個(gè)體化的藥物治療方案著手，密切關(guān)注用藥過程，及時(shí)掌握用藥后的療效變化、藥物相互作用、不良反應(yīng)發(fā)生等第一手信息，并據(jù)此作出科學(xué)分析、準(zhǔn)確判斷，實(shí)施用藥調(diào)整，使患者達(dá)到預(yù)期的治療目標(biāo)?，F(xiàn)筆者將參與會(huì)診的3個(gè)與抗菌藥物不良反應(yīng)相關(guān)的案例予以分析。

1 案例1

1.1 病歷資料

患者，男，61歲，因“反復(fù)發(fā)熱一周，胸悶氣急一天”于2018年3月21日入院?；颊?月14日有左足修腳史，當(dāng)時(shí)曾出血，3月15日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，自行服用退熱藥癥狀無好轉(zhuǎn)。3月18日至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以頭孢曲松抗感染治療，仍有反復(fù)發(fā)熱。

3月21日體溫38.1℃，血?dú)夥治鍪径趸挤謮海≒CO2）：32 mmHg，氧分壓（PO2）：54 mmHg，血乳酸（Lac）：2.5mmol·L-1，急診收住本院。

入院診斷：發(fā)熱待查（肺部感染？尿路感染？），高血壓病，心功能不全，腦梗塞后遺癥。

予以比阿培南聯(lián)合莫西沙星抗感染治療。3月22日血培養(yǎng)為豬霍亂沙門菌亞利桑那亞種，對(duì)頭孢類、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁及拉氧頭孢敏感；對(duì)莫西沙星耐藥。予以停用莫西沙星，換用哌拉西林他唑巴坦2.5 g bid抗感染治療。多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性。經(jīng)治療后3月26日起體溫正常，3月29日比阿培南降階梯為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3 g bid抗感染，30日及4月2日一度發(fā)熱，經(jīng)物理降溫?zé)嵬?，予奧司他韋抗病毒治療一周，但仍發(fā)熱，體溫波峰在38.0℃～38.5℃，復(fù)查血培養(yǎng)陰性。血常規(guī)僅中性粒細(xì)胞偏高。4月9日申請(qǐng)?jiān)簝?nèi)多學(xué)科會(huì)診，討論近期發(fā)熱原因？感染部位？

1.2 臨床藥師會(huì)診意見

患者寒戰(zhàn)、發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果為豬霍亂沙門菌亞利桑那亞種，明確感染源為沙門菌，經(jīng)比阿培南和哌拉西林他唑巴坦抗感染后，體溫正常，血培養(yǎng)陰性，復(fù)查炎癥指標(biāo)已基本正常，抗菌藥物調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液后又出現(xiàn)一度發(fā)熱；但是患者總體癥狀較前好轉(zhuǎn)。臨床藥師建議，先暫停哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，觀察2～3天，排除藥物性發(fā)熱可能。

1.3 后續(xù)追蹤

患者停用抗生素第2天體溫正常，直至出院未再出現(xiàn)發(fā)熱，判斷為藥物熱。

1.4 分析

藥物熱是常見的藥物不良反應(yīng)，抗生素所致的藥物熱最為常見，其次為中藥制劑[1]?？咕幬锵嚓P(guān)性藥物熱多見于用藥后1～2周，與前后應(yīng)用的抗生素均有關(guān)，診斷缺乏特異性，而回顧性診斷和再激發(fā)試驗(yàn)是確診的依據(jù)[2]。雖然體溫超出正常，甚至出現(xiàn)高熱，但是患者一般狀況大多良好。筆者認(rèn)為在臨床上出現(xiàn)不能用感染或其他理由解釋的發(fā)熱，應(yīng)當(dāng)考慮到藥物熱的可能，一般在停藥3天內(nèi)體溫可降至正常；若3天后體溫未下降，可以排除藥物熱的可能，應(yīng)當(dāng)考慮有無其他發(fā)熱原因。

本例患者抗菌藥物調(diào)整為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液后1天出現(xiàn)發(fā)熱，此時(shí)哌拉西林他唑巴坦已使用5天，哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液說明書中載有發(fā)熱的不良反應(yīng)。兩者聯(lián)合用藥無疑增加了不良反應(yīng)發(fā)生的概率。文獻(xiàn)[3]報(bào)道，抗菌藥物致藥物熱病例中以青霉素類發(fā)生率最高（48.48%），其次為頭孢菌素類（30.47%）、喹諾酮類（6.09%），其余抗菌藥物比例較低。還有報(bào)道[4]稱，在11種β內(nèi)酰胺類抗菌藥物中，以哌拉西林及其酶制劑復(fù)合制劑和頭孢哌酮及其酶制劑復(fù)合制劑發(fā)生藥物熱的比例最高，分別為32%和24%。當(dāng)患者停用抗菌藥物后體溫恢復(fù)正常，即可診斷患者之前的發(fā)熱，為哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液引起的藥物熱。

2 案例2

2.1 病歷資料

患者，女，35歲，因“停經(jīng)39周，陰道見紅伴不規(guī)則腹痛2小時(shí)”，于2018年10月30日入院，31日在會(huì)陰保護(hù)下順利娩出一男嬰，常規(guī)縫合會(huì)陰切口，產(chǎn)后第二天高熱、體溫38.8℃，給予頭孢西丁2.0g bid預(yù)防感染。查血常規(guī)白細(xì)胞（WBC）：15.10×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（NE%）：98.5%，降鈣素原（PCT）：5.12 ng·mL-1，C 反應(yīng)蛋白：105 mg·L-1。 病程中仍然反復(fù)發(fā)熱，產(chǎn)后第4天尿培養(yǎng)示金黃色葡萄球菌，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果改為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3 g bid抗感染，體溫有下降趨勢(shì)。產(chǎn)后第5天患者兩下肢青紫，無腫脹、無感覺障礙。臨床醫(yī)師認(rèn)為，目前抗感染治療效果有效，不宜更換抗菌藥物，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診排除藥物反應(yīng)。

2.2 臨床藥師會(huì)診意見

患者雙下肢青紫，壓之不褪色，腿部抬高稍有好轉(zhuǎn)，建議作雙下肢深靜脈B超，排除血流是否通暢。左氧氟沙星氯化鈉注射液的使用與出現(xiàn)的癥狀有合理的時(shí)間相關(guān)性，建議停止使用該藥?；颊吣蚺囵B(yǎng)為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和患者病情，建議選擇萬古霉素0.5 g q6h抗感染。

2.3 后續(xù)追蹤

患者深靜脈B超顯示，雙下肢深靜脈血流通暢，停用左氧氟沙星氯化鈉注射液，更換為萬古霉素，1天后雙下肢青紫消失。病程中體溫正常，3天后復(fù)查血常規(guī)、降鈣素原基本正常，尿培養(yǎng)陰性。

2.4 分析

患者病程中所用藥物只有左氧氟沙星氯化鈉注射液，該藥物的使用與出現(xiàn)的癥狀有合理的時(shí)間相關(guān)性。左氧氟沙星氯化鈉注射液說明書中未載有雙下肢青紫的不良反應(yīng)，查閱文獻(xiàn)也未見該藥品引發(fā)雙下肢青紫的報(bào)道，但是停用該藥后青紫消失，對(duì)照新修訂的 《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[5]，該反應(yīng)屬于新的不良反應(yīng)?；颊吣蚺囵B(yǎng)為MRSA生長(zhǎng)，僅對(duì)喹諾酮類、慶大霉素、利福平、復(fù)方新諾明、四環(huán)素、呋喃妥因、萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧敏感。據(jù)《MRSA感染防治專家共識(shí)》[6]推薦：?jiǎn)渭兊拿谀蛳蹈腥究筛鶕?jù)體外藥敏結(jié)果選用復(fù)方新諾明、呋喃妥因、磷霉素，復(fù)雜的泌尿系感染應(yīng)用糖肽類抗生素。故推薦使用萬古霉素抗感染。

3 案例3

3.1 病歷資料

患者，男，49歲，因“高處墜落致傷，頭部神志不清兩小時(shí)。”于2018年11月6日入院。在全麻下行開顱血腫清除術(shù)+顱內(nèi)壓探頭植入術(shù)。術(shù)后患者時(shí)有發(fā)熱，血常規(guī)：WBC 13.80×109/L，NE%：85.0%，胸部CT提示肺部感染，予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星治療，11月15日患者再次發(fā)熱，且有陣發(fā)性咳嗽，肺部聽診有痰鳴音，復(fù)查肺部CT示肺部感染較前加重，11月17日痰培養(yǎng)為MRSA，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，調(diào)整為注射用萬古霉素 （來可信）1.0 g q12h。經(jīng)治療后患者體溫好轉(zhuǎn)，血象、C反應(yīng)蛋白、PCT正常，復(fù)查痰培養(yǎng)陰性，頭顱CT示顱內(nèi)情況平穩(wěn)，肺部病情較前好轉(zhuǎn)，說明目前抗感染治療有效。11月25日至26日出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，高達(dá)39℃，胸前區(qū)出現(xiàn)散在紅疹。11月27日持續(xù)發(fā)熱，皮疹加重，請(qǐng)感染MDT會(huì)診，討論抗感染方案。

3.2 臨床藥師會(huì)診意見

患者顏面部、頸部潮紅，上胸部充血，為紅斑樣皮疹，伴有寒戰(zhàn)、高熱，考慮與萬古霉素使用引起的紅人綜合征有關(guān)，建議停用萬古霉素。根據(jù)美國(guó)感染學(xué)會(huì)推薦[7]，對(duì)于MRSA肺炎治療，萬古霉素療程為7～21天，該患者已使用10天，癥狀好轉(zhuǎn)，療程已足。

3.3 后續(xù)追蹤

患者停用萬古霉素，予地塞米松10 mg iv qd，馬來酸氯苯那敏10 mg im qd抗過敏治療，2天后體溫正常，皮疹逐漸消退，5天后痊愈。

3.4 分析

萬古霉素所致紅人綜合征源于該藥導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)組胺釋放[8]。紅人綜合征常發(fā)生在藥物輸注開始后的30分鐘內(nèi)，但也可于輸注結(jié)束時(shí)或數(shù)日后，屬遲發(fā)性紅人綜合征。表現(xiàn)在顏面部、上胸部充血，以軀干上部紅斑樣或蕁麻疹樣皮疹為典型癥狀，伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫等。該藥說明書中也載明該不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物純度、藥物濃度和滴注時(shí)間有關(guān)。該病例是在合適的用藥劑量及輸注速度下、使用萬古霉素9天后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。查閱文獻(xiàn)[9]亦有應(yīng)用萬古霉素致遲發(fā)性紅人綜合征的報(bào)道，故本例患者出現(xiàn)的遲發(fā)性紅人綜合征為萬古霉素已知的不良反應(yīng)類型，停藥后體溫恢復(fù)正常，皮疹消退。

遲發(fā)性紅人綜合征的可能原因?yàn)橛盟幊跗谝蚪鹌暇腥竞慕吡藘?nèi)源性組胺，應(yīng)用數(shù)天后感染控制，細(xì)菌殺滅，細(xì)胞內(nèi)組胺在萬古霉素作用下大量釋放，故出現(xiàn)改型綜合征[10]。藥師建議，在用藥7天以上者，若感染已經(jīng)控制，要及時(shí)停藥，避免相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié) 語

臨床藥師參與治療團(tuán)隊(duì)的工作，運(yùn)用掌握的藥學(xué)知識(shí)解決臨床治療過程中遇到的疑點(diǎn)和難點(diǎn)。由以上案例不難看出，臨床在對(duì)患者的診治過程中多偏重于病情的診斷和疾病的進(jìn)展，往往忽視了藥物治療方案的適宜性和安全性，而臨床藥師對(duì)藥物及其相關(guān)知識(shí)比較關(guān)注，善于發(fā)現(xiàn)由藥物導(dǎo)致的異常癥狀和藥害事件，為臨床治療提供合理建議，從而提高了用藥的安全性和有效性。