趙秋雅，杜 磊，邢怡橋

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430060)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常見的癡呆形式，其伴有記憶和認(rèn)知的進(jìn)行性惡化，后期嚴(yán)重影響患者的日常生活，是一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題[1- 2]。臨床上，AD患者通常到癡呆的晚期階段才得以診斷，已難以實(shí)施有效的干預(yù)和治療。目前，AD生物標(biāo)志物的檢查價(jià)格昂貴且多具有侵入性，難以普及，所以需要尋求簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的新型檢測(cè)方法[3]。雖然AD患者最突出的改變?yōu)檎J(rèn)知功能障礙，但也有感覺系統(tǒng)功能障礙，包括視覺、嗅覺和聽覺的變化，且這些變化可能出現(xiàn)在癡呆發(fā)作之前[4]。視網(wǎng)膜與大腦有共同的起源[5- 6]。眼睛是一種獨(dú)特的器官，由于其透明性質(zhì)，可以在細(xì)胞水平上無創(chuàng)地進(jìn)行可視化監(jiān)測(cè)。很多研究發(fā)現(xiàn)，AD的特征性病理改變也存在于視覺系統(tǒng)，且伴隨眼部結(jié)構(gòu)和功能的改變[7- 9]。在出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙和記憶喪失跡象之前，已經(jīng)能在眼內(nèi)檢測(cè)到AD相關(guān)的改變[10]。這表明，視覺系統(tǒng)的表現(xiàn)可以反映AD的進(jìn)展，故對(duì)視覺系統(tǒng)的檢查可能是評(píng)估AD患者疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的有效方法?，F(xiàn)就AD視覺系統(tǒng)表現(xiàn)的研究進(jìn)展予以綜述。

1 AD概述

AD是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病[11]。根據(jù)美國國家老年研究所和AD協(xié)會(huì)發(fā)布的診斷指南，AD的發(fā)展可分為3個(gè)階段：臨床前AD(通過神經(jīng)影像或其他生物標(biāo)志物可觀察到早期AD相關(guān)腦部改變，但還未出現(xiàn)AD癥狀)，由AD引起的輕度認(rèn)知功能障礙 (mild cognitive impairment, MCI)(輕度認(rèn)知功能衰退，但仍能進(jìn)行日?；顒?dòng))，以及AD引起的癡呆(嚴(yán)重的認(rèn)知功能下降并干擾日?；顒?dòng))[12]。根據(jù)發(fā)病時(shí)間，AD可分為早發(fā)型和遲發(fā)型，早發(fā)型AD多于65歲前診斷，約占AD的4%，與之相關(guān)的基因突變包括早老素蛋白1、早老素蛋白2和淀粉樣前體蛋白基因突變，通常為常染色體顯性遺傳[13]。與遲發(fā)型AD即散發(fā)型AD發(fā)病密切相關(guān)的單基因危險(xiǎn)因子為載脂蛋白Eε4等位基因[14]。另外，AD其他的危險(xiǎn)因素還包括年齡、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、腦卒中、肥胖、抑郁癥、吸煙及飲酒等[11,14]。AD的特征性病理改變?yōu)楫惓＆碌矸蹣拥鞍?β- amyloid protein, Aβ)在細(xì)胞外聚集形成老年斑，以及過度磷酸化的tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)[2]。β- 分泌酶和γ- 分泌酶復(fù)合物對(duì)淀粉樣前體蛋白的異常切割產(chǎn)生Aβ[15]。Aβ和神經(jīng)元纖維纏結(jié)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥因子(白細(xì)胞介素)和一氧化氮的產(chǎn)生，出現(xiàn)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，致使神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡[16]。

目前，AD的臨床診斷需進(jìn)行專科檢查，包括神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、神經(jīng)影像學(xué)檢查、腦脊液分析和血液檢查等，其確診依賴于死后腦組織的病理學(xué)檢查[14,17]。許多探索性生物標(biāo)志物已用于AD的診斷，其中應(yīng)用最為廣泛的為腦脊液中tau蛋白和Aβ水平的檢測(cè)及成像[18]。因能實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)Aβ和tau蛋白的可視化，磁共振成像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像的腦成像成為AD的輔助診斷方法。研究表明，Aβ聚集出現(xiàn)在AD臨床癥狀發(fā)生前，這突出了Aβ在疾病臨床前診斷中的作用[14]。然而，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像不僅掃描成本高難以普及，還涉及使用電離輻射且具有相對(duì)有限的空間分辨率，故不能廣泛用于AD的監(jiān)測(cè)。腦脊液生物標(biāo)志物，包括Aβ和tau蛋白，對(duì)于AD的臨床診斷具有價(jià)值，但其敏感性和特異性有限，且需要腰椎穿刺，是一種不適合在群體水平篩查的侵入性檢查[14,19]。

2 AD的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)，將有助于AD的檢測(cè)[20]。視網(wǎng)膜和大腦有相似的脈管系統(tǒng)和神經(jīng)元投射[5- 6]。了解AD的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)可以加深對(duì)AD的理解，以此為基礎(chǔ)通過簡(jiǎn)單無創(chuàng)的視覺系統(tǒng)檢查可能實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的檢測(cè)和早期診斷。

2.1視網(wǎng)膜 視網(wǎng)膜可視為大腦的延伸，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)和視神經(jīng)形成后，它們的軸突直接與大腦相連，故視網(wǎng)膜可作為觀察大腦的窗口[21]。許多研究發(fā)現(xiàn)，AD的特征性病理改變也出現(xiàn)于視網(wǎng)膜[7- 8,22]。一項(xiàng)研究在雙重轉(zhuǎn)基因AD小鼠中觀察到，Aβ存在于不同的視網(wǎng)膜層，包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、神經(jīng)纖維層、感光層和內(nèi)叢狀層，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和視覺癥狀[22]。另有研究描述了Aβ和tau蛋白存在于AD患者的視網(wǎng)膜中[7- 8]。而Ho等[23]的研究并未在眼部發(fā)現(xiàn)Aβ或tau蛋白的沉積。

雖然關(guān)于Aβ、tau蛋白是否存在于視網(wǎng)膜尚未有定論，但AD患者伴有視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變可以確定，主要表現(xiàn)為RNFL厚度下降及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少，這些改變可以通過光學(xué)相干斷層掃描快速、無創(chuàng)地檢測(cè)[24]。一項(xiàng)薈萃分析選取了25項(xiàng)關(guān)于視網(wǎng)膜檢查的研究，包括887例AD患者、216例MCI患者和864名健康對(duì)照者，通過光學(xué)相干斷層掃描檢查發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者的視網(wǎng)膜厚度下降[25]。Kirbas等[26]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的平均RNFL厚度顯著低于健康對(duì)照者，且主要為上方象限RNFL變薄。而AD患者有典型的下方視野缺損癥狀，與上方RNLF變薄相對(duì)應(yīng)[27]。且在未發(fā)現(xiàn)視力障礙的早期AD患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了RNFL的變化，表明這種變化發(fā)生在AD的早期并可以作為潛在的診斷指標(biāo)[28- 29]。Garcia- Martin等[30]對(duì)150例AD患者和75例年齡匹配的健康對(duì)照者進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描檢查，分析視網(wǎng)膜厚度、病程和AD嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD患者的RNFL、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層和外核層厚度顯著下降，且神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和RNFL的厚度與AD的病程和嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Jentsch等[31]的研究雖然未能發(fā)現(xiàn)RNFL和AD之間的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜熒光壽命成像檢眼鏡參數(shù)與AD嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，即AD患者簡(jiǎn)易精神量表和腦脊液中磷酸化tau蛋白的檢查結(jié)果與視網(wǎng)膜熒光成像變化之間有顯著關(guān)聯(lián)。因此，通過光學(xué)相干斷層掃描或熒光壽命成像檢眼鏡對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行檢查很可能成為早期鑒別和評(píng)估AD的有效手段。

此外，視網(wǎng)膜和大腦的微血管也具有相似的胚胎起源、解剖學(xué)特征和生理特性[32]，且視網(wǎng)膜血管壁中也發(fā)現(xiàn)有Aβ聚集[3]。研究顯示，AD患者伴隨視網(wǎng)膜微血管的改變，包括視網(wǎng)膜小靜脈狹窄、視網(wǎng)膜血管分支模式復(fù)雜性降低、視網(wǎng)膜血管變稀疏及迂曲[32- 33]。Bulut等[34]利用光學(xué)相干斷層掃描血管造影成像識(shí)別AD患者的視網(wǎng)膜血管病變發(fā)現(xiàn)，AD患者的視網(wǎng)膜血管密度顯著低于對(duì)照，且中央凹無血管區(qū)顯著增大。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的視網(wǎng)膜靜脈血流量明顯降低，而MCI患者的視網(wǎng)膜血流量介于AD患者與正常對(duì)照者之間，說明視網(wǎng)膜血流可用于監(jiān)測(cè)AD的進(jìn)展；同時(shí)該研究還觀察到，AD患者的RNFL厚度下降，但與正常對(duì)照者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明視網(wǎng)膜血流的變化可能出現(xiàn)在神經(jīng)變性之前[10]。Golzan等[35]利用視網(wǎng)膜成像技術(shù)對(duì)101名老年受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈搏動(dòng)的幅度與腦Aβ負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)，而視網(wǎng)膜動(dòng)脈搏動(dòng)的幅度與新皮質(zhì)Aβ評(píng)分呈正相關(guān)，表明動(dòng)態(tài)視網(wǎng)膜血管參數(shù)可以用來輔助AD的臨床前評(píng)估。視網(wǎng)膜血氧測(cè)定可用于檢測(cè)眼代謝的變化，有研究觀察到其可以運(yùn)用于AD患者的檢測(cè)中。Einarsdottir等[36]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照者相比，AD患者的小動(dòng)脈和小靜脈視網(wǎng)膜氧飽和度升高，表明無創(chuàng)性視網(wǎng)膜血氧測(cè)定可能能為AD的病理生理學(xué)提供新認(rèn)識(shí)，但需進(jìn)一步研究確認(rèn)。因此，視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)可能是腦微血管改變的敏感標(biāo)記，可用于監(jiān)測(cè)AD的進(jìn)展。

2.2視神經(jīng) 視神經(jīng)由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突匯合而成，并將視覺信息傳遞到枕葉進(jìn)行處理。Hinton等[37]在對(duì)AD患者尸檢的研究工作中發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡和視神經(jīng)乳頭的變化，并在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了多種退行性病變，包括細(xì)胞皺縮和細(xì)胞腫脹。一項(xiàng)使用彌散張量成像的研究表明，與年齡匹配的對(duì)照者相比，AD患者的視神經(jīng)發(fā)生了顯著變化，且在MCI患者中觀察到了相似但較輕的變化，這表明視神經(jīng)的改變隨AD的病程逐漸進(jìn)展[38]。同時(shí)，通過測(cè)量杯盤比可以對(duì)視神經(jīng)體積進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Danesh- Meyer等[39]發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對(duì)照者相比，AD患者的杯盤比更大，這與視神經(jīng)厚度下降相關(guān)。然而，關(guān)于這種測(cè)量的特異性仍存在疑問，因?yàn)樵谠S多其他病理狀況均會(huì)出現(xiàn)杯盤比增加[1]。Bambo等[40]評(píng)估了AD患者與健康對(duì)照者的視盤顏色(以蒼白程度作為軸突缺失的間接征象)變化，發(fā)現(xiàn)在AD的早期階段即出現(xiàn)了由于軸突缺失和灌注改變導(dǎo)致的視盤蒼白。另外一項(xiàng)研究應(yīng)用立體學(xué)方法通過核磁共振成像測(cè)量視神經(jīng)的體積發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的對(duì)照者相比，AD患者的視神經(jīng)體積減小，腦容量顯著下降，但AD患者的視神經(jīng)體積與腦容量無相關(guān)性[41]。因此，視神經(jīng)改變能否幫助評(píng)估和診斷AD，仍需進(jìn)一步探索。

2.3晶狀體 在AD患者中，不僅發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中有Aβ的存在，在晶狀體和房水中也發(fā)現(xiàn)了Aβ，提示晶狀體Aβ可能與AD患者的白內(nèi)障有關(guān)聯(lián)[9]。Moncaster等[42]在唐氏綜合征患者即第21號(hào)染色體三倍體中觀察到，核上區(qū)域的晶狀體混濁和Aβ在晶狀體的積聚；第21號(hào)染色體三倍體中包含淀粉樣前體蛋白基因(淀粉樣前體蛋白裂解產(chǎn)生Aβ)，與早發(fā)性AD相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Aβ在AD患者的晶狀體特定區(qū)域聚集，從而形成特殊的核上性白內(nèi)障[9]。而其他研究未能在AD患者的晶狀體中檢測(cè)出Aβ，這可能由于組織處理和Aβ檢測(cè)方法的差異[23,43]。Bei等[44]認(rèn)為，晶狀體的混濁不能用作非侵入性風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，因?yàn)樗诳刂颇挲g時(shí)沒有顯著改變。但Kerbage等[45]研究發(fā)現(xiàn)，可以在體內(nèi)用Aβ的熒光配體對(duì)AD患者和對(duì)照者進(jìn)行鑒別。隨后研究人員使用對(duì)Aβ具有親和力的熒光配體，以局部應(yīng)用軟膏的方式使其滲透入眼部，然后使用熒光成像測(cè)量晶狀體中熒光的強(qiáng)度和衰減(熒光壽命成像)。結(jié)果顯示，其靈敏度為85%，特異度為95%，效果果優(yōu)于AD標(biāo)志物的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查[46]。但與AD相關(guān)的晶狀體改變還需進(jìn)一步研究，因考慮到白內(nèi)障和AD的發(fā)病率均隨年齡增長(zhǎng)而增加，許多未患AD的老年人也會(huì)出現(xiàn)白內(nèi)障，且做過白內(nèi)障手術(shù)的患者無法再觀察其晶狀體的改變。

2.4脈絡(luò)膜 研究表明，AD患者的脈絡(luò)膜似乎也受到影響[34,47]。正常衰老伴隨脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，且已在AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中證實(shí)了脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)中有年齡依賴性的Aβ聚集[48]。隨著頻域光學(xué)相干斷層掃描的發(fā)展，頻域光學(xué)相干斷層掃描和增強(qiáng)深度成像技術(shù)可以非侵入性地用于評(píng)估AD患者的脈絡(luò)膜厚度。Gharbiya等[47]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，AD患者脈絡(luò)膜厚度顯著下降。另一項(xiàng)包含MCI患者的研究中，與健康對(duì)照者相比，MCI患者和AD患者的脈絡(luò)膜厚度均下降，但MCI患者與AD患者的脈絡(luò)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[49]。此外，與正常對(duì)照者相比，AD患者的脈絡(luò)膜流速降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。由于所進(jìn)行的研究范圍有限，所以需要更多的研究來確認(rèn)脈絡(luò)膜是否在AD中受損。

2.5視功能 鑒于AD的顯著視覺系統(tǒng)表現(xiàn)，人們?cè)絹碓疥P(guān)注AD患者視覺系統(tǒng)功能的變化。AD患者有多種視功能變化，包括視力、對(duì)比敏感度(在不同頻率背景下識(shí)別物體的能力)、瞳孔反射、色覺、視野等。AD患者的視力下降，常見為近視力下降，表現(xiàn)為隨病程進(jìn)展而逐漸加重的讀寫困難[50]。一項(xiàng)研究表明，AD患者在低亮度和低空間頻率的條件下識(shí)圖的精確度和能力明顯低于同齡健康對(duì)照者[51]。在早期視覺表現(xiàn)中，有研究觀察到對(duì)比敏感度的改變是AD患者最早出現(xiàn)的視覺功能障礙，患有MCI和AD的患者顯示出明顯的對(duì)比敏感度缺陷，且隨著病程進(jìn)展逐漸加重[52]。對(duì)比敏感度的改變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)膝狀核中大細(xì)胞通路的損傷有關(guān)，大細(xì)胞通路涉及識(shí)別光度和運(yùn)動(dòng)感知的能力[53]。而瞳孔反射障礙與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的缺陷有關(guān)，F(xiàn)otiou等[54]研究發(fā)現(xiàn)，除基線瞳孔直徑和最小瞳孔直徑外，所有瞳孔光反射變量在AD患者和健康對(duì)照者之間均有顯著差異，這與報(bào)道的交感神經(jīng)活性降低一致，故可將瞳孔反射的改變作為AD的非侵入性診斷工具。同時(shí)，AD患者還會(huì)出現(xiàn)顏色感知的波動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者存在特異性的顏色辨別能力降低，與簡(jiǎn)易精神量表得分成反比，這種缺陷不僅取決于認(rèn)知障礙，也可能與初級(jí)視覺皮質(zhì)或視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的改變有關(guān)[55]。另外，眼球運(yùn)動(dòng)功能的改變，如掃視、固視、輻輳受損，已在AD患者中被證實(shí)[18]。有研究通過眼部運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)將AD風(fēng)險(xiǎn)較高的患者與AD風(fēng)險(xiǎn)較低的患者進(jìn)行鑒定，結(jié)果顯示其靈敏度為82%，特異度為91%[56]。AD患者視野的損失主要發(fā)生在下方象限，其不僅與相應(yīng)視網(wǎng)膜上方象限的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層損傷有關(guān)[26- 27]，也與視覺皮質(zhì)的舌回中積累較多的老年斑和大量的神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關(guān)，因舌回是上下象限中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層的神經(jīng)纖維投射終止的位置[57]?；谝陨弦暪δ芨淖兊臋z查或許能早期識(shí)別 AD，但這些視功能的變化是否發(fā)生于AD認(rèn)知功能障礙之前仍需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

眼睛和大腦之間的相互聯(lián)系表明，將眼睛視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延伸并關(guān)注AD的視覺系統(tǒng)表現(xiàn)是合理的[5- 6,20,32]。Aβ可能在AD患者的視網(wǎng)膜、晶狀體等眼部組織中積聚，但AD的眼部生物標(biāo)志物尚未在臨床得到驗(yàn)證。大量證據(jù)表明，AD有視覺系統(tǒng)的表現(xiàn)，且也證明了相關(guān)眼部結(jié)構(gòu)和功能的改變，但是這些改變的特異性和與AD病程和嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍不明確，需進(jìn)一步研究[20,39，45,47,50- 57]。利用眼部作為窗口，有希望在AD早期階段開發(fā)新的生物標(biāo)志物。與目前使用的技術(shù)相比，AD的視覺系統(tǒng)檢查將是一種侵入性更小且成本更低的方法。未來，無創(chuàng)眼科評(píng)估可以補(bǔ)充AD的診斷,但同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)新型檢查方法以用于AD的評(píng)估和監(jiān)測(cè)。