血清炎癥因子水平與慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性

林冠旭，李 翠

(瓊海市人民醫(yī)院急診科,海南 瓊海 571400)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為氣流受限不完全可逆疾病，臨床可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺臟損傷，另外易導(dǎo)致肺外(全身)的不良效應(yīng)，如抑郁、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、肌肉骨骼功能異常等并發(fā)癥。COPD患者支氣管壁組織內(nèi)存在以中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)細(xì)胞，在急性發(fā)作時(shí)，炎癥細(xì)胞病理性增多，可進(jìn)展成化膿性炎癥，造成黏膜充血，水腫、變性與壞死等，進(jìn)而上皮細(xì)胞增生，造成氣道壁的組織損傷- 修復(fù)過(guò)程反復(fù)循環(huán)發(fā)生，并最終造成細(xì)支氣管壁變厚，氣道壁結(jié)構(gòu)重建?；颊咭话銥檫M(jìn)行性發(fā)展，受損肺臟對(duì)有害氣體與氣體顆粒等吸入物反應(yīng)強(qiáng)烈，如有害氣體、職業(yè)粉塵及污染等[1]。目前關(guān)于COPD發(fā)病因素的研究顯示，炎癥細(xì)胞特異性表達(dá)與患者病情發(fā)生、進(jìn)展存在相關(guān)性[2]。Celli等[3]于2004年提出體重氣流呼吸運(yùn)動(dòng)綜合指數(shù)(body- mass,airflow obstruction,dyspnea,exercise capacity index，BODE)對(duì)COPD患者病情及預(yù)后測(cè)評(píng)有較好的臨床參考價(jià)值。相關(guān)研究顯示，BODE與COPD患者痰培養(yǎng)陽(yáng)性率、急性發(fā)作次數(shù)、住院時(shí)長(zhǎng)、急性發(fā)作時(shí)長(zhǎng)等呈正相關(guān)，說(shuō)明BODE對(duì)COPD患者病情程度有預(yù)測(cè)作用[4]。慢性阻塞性肺疾病的全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)評(píng)估COPD分為4級(jí)，分別為A、B、C、D級(jí)，綜合評(píng)估患者合并癥、癥狀、急性加重風(fēng)險(xiǎn)及肺功能[5]。本研究主要探究炎癥因子水平與COPD患者病情程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月至2019年2月瓊海市人民醫(yī)院急診科收治的COPD穩(wěn)定期患者114例為研究對(duì)象，其中男64例、女50例，年齡52～78歲，平均(64±8)歲。均符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)所編寫(xiě)COPD診治指南[6]，COPD患者于穩(wěn)定情況下(既往6周內(nèi)無(wú)任何情況住院或者急性加重)評(píng)估氣流受限為舒張藥吸入支氣管后第1秒用力呼氣量所占用力肺活量(fored expiratory volume in first second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC%)低于70%；排除活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張和其他限制性肺通氣受限者，合并惡性腫瘤、肝臟、腎臟及心臟等慢性疾患者，無(wú)法溝通交流者。選取同期健康體檢者100名作為對(duì)照組，其中男58例、女42例，年齡53～76歲，平均(64±7)歲。兩組受試者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)瓊海市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1BODE評(píng)估 ①體質(zhì)指數(shù)(body- mass index，B)，BMI≤21 kg/m2計(jì)1分，BMI>21 kg/m2計(jì)0分；②氣流阻塞程度(degree airflow obstruction，O)，檢測(cè)前24 h內(nèi)禁止使用支氣管舒張劑，患者吸入400 g沙丁胺醇后20 min，采用肺功能儀檢測(cè)FEV1/FVC%，≤35%計(jì)3分，36%～49%計(jì)2分，50%～64%計(jì)1分，≥65%計(jì)0分；③呼吸困難(dyspnea，D)，使用呼吸困難量表(modified medical research council scale，MMRC)檢測(cè)，除劇烈均勻外，無(wú)顯著呼吸困難為0級(jí)(0分)，上緩坡或快走出現(xiàn)氣短為1級(jí)(0分)，平地上以自己速度行走需停下呼吸，或比同齡人步行速度慢為2級(jí)(1分)，平地步行數(shù)分鐘或100 m需停下呼吸為3級(jí)(2分)，穿脫衣時(shí)氣短，或者呼吸困難無(wú)法離開(kāi)房屋為4級(jí)(分)；④運(yùn)動(dòng)能力(exercise capacity，E)，依據(jù)“6 min步行試驗(yàn)”，6 min步行距離≤149 m計(jì)3分，150～249 m計(jì)2分，250～349 m計(jì)1分，≥350 m計(jì)0分。BODE分級(jí)：0～2分為1級(jí)，3～4分為2級(jí)，5～6分為3級(jí)，7～10分為4級(jí)[7]。急性加重標(biāo)準(zhǔn)：患者癥狀包含痰量增加、咳嗽、氣促加重，且持續(xù)2 d以上。

1.2.2GOLD分級(jí) 依據(jù)GOLD分級(jí)指南(2015年版)[8]進(jìn)行分級(jí)，患者癥狀較輕，1年內(nèi)無(wú)急性加重入院，MMRC評(píng)分為0～1分，或者慢性阻塞性肺疾病評(píng)估量表(chronic obstructive pulmonary disease assessment test,CAT)評(píng)分低于10分，判定為A級(jí)；患者癥狀較重，1年內(nèi)無(wú)急性加重入院，MMRC評(píng)分≥2分，或CAT評(píng)分≥10，判定為B級(jí)；患者癥狀較輕，1年內(nèi)由于急性加重入院1次及以上，MMRC評(píng)分為0～1分，或CAT評(píng)分低于10分，判定為C級(jí)；患者癥狀較重，1年內(nèi)由于急性加重入院1次及以上，MMRC評(píng)分≥2分，或者CAT評(píng)分≥10，判定為D級(jí)。

1.2.3血清炎癥因子水平檢測(cè) 采集COPD患者和對(duì)照組空腹靜脈血6 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)、腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor- α，TNF- α)、白細(xì)胞介素- 8(interleukin- 8，IL- 8)及IL- 17水平，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體步驟依據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1COPD患者GOLD分級(jí)與BODE分級(jí)的相關(guān)性 114例COPD患者行BODE分級(jí)，BODE 1級(jí)15例，BODE 2級(jí)19例，BODE 3級(jí)35例，BODE 4級(jí)45例；經(jīng)GOLD分級(jí)A級(jí)9例，B級(jí)24例，C級(jí)45例，D級(jí)36例。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，GLOD分級(jí)與BODE分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.812，P=0.005)，見(jiàn)表1。

表1 COPD患者GOLD分級(jí)與BODE分級(jí)的相關(guān)性 (例)

COPD:慢性阻塞性肺疾??；BODE：體重氣流呼吸運(yùn)動(dòng)綜合指數(shù)；GOLD：慢性阻塞性肺疾病的全球倡議

2.2COPD患者不同BODE分級(jí)和對(duì)照組BODE得分及血清炎癥因子水平比較 COPD患者不同BODE分級(jí)和對(duì)照組BODE得分及血清LTB4、TNF- α、IL- 8及IL- 17水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不同BODE分級(jí)患者血清LTB4、TNF- α、IL- 8及IL- 17水平高于對(duì)照組，隨著患者BODE分級(jí)升高，其血清炎癥因子水平逐漸升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3血清炎癥因子與COPD患者嚴(yán)重程度的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，不同分級(jí)COPD患者BODE、血清LTB4、TNF- α、IL- 8及IL- 17水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.640，P=0.001；r=0.935，P=0.003；r=0.885，P=0.006；r=0.770，P=0.008；r=0.761，P=0.007)。

組別例數(shù)BODE得分(分)LTB4(ng/L)TNF-α(ng/L)IL-8(ng/L)IL-17(ng/L)對(duì)照組100-134±3529±410±449±14BODE 1級(jí)151.29±0.62198±36a42±4a17±4a70±14aBODE 2級(jí)193.36±0.61258±35ab67±5ab28±4ab97±15abBODE 3級(jí)355.58±0.60447±38abc98±5abc34±4abc122±14abcBODE 4級(jí)457.88±0.64663±37abcd134±5abcd45±4abcd160±15abcdF值4.69220.72613.7429.37616.882P值0.037<0.001<0.001<0.001<0.001

COPD：慢性阻塞性肺疾??；BODE：體重氣流呼吸運(yùn)動(dòng)綜合指數(shù)；LTB4：白三烯B4；TNF- α：腫瘤壞死因子- α；IL：白細(xì)胞介素；GOLD：慢性阻塞性肺疾病的全球倡議；a與對(duì)照組比較，P<0.05；b與BODE 1級(jí)比較，P<0.05；c與BODE 2級(jí)比較，P<0.05；d與BODE 3級(jí)比較，P<0.05

3 討 論

當(dāng)前臨床多依據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組所編纂的慢性阻塞性肺疾病診治指南，參考支氣管舒張?jiān)囼?yàn)后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)COPD患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，近年來(lái)相關(guān)研究顯示，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比僅為單純氣流受限指標(biāo)，并不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者病死率和呼吸困難程度等[9]。因此，單一采用FEV1占預(yù)計(jì)值百分比評(píng)估COPD患者嚴(yán)重程度和預(yù)后有局限性，無(wú)法全面地反映患者疾病發(fā)展?fàn)顩r，同時(shí)GOLD綜合診斷和評(píng)估辦法較復(fù)雜，包含合并癥評(píng)估、COPD評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷、COPD急性加重評(píng)估、肺功能評(píng)估和COPD控制問(wèn)卷等，臨床操作困難，且多為患者主觀判斷，無(wú)法作為客觀評(píng)估指標(biāo)。GOLD分級(jí)為2011年提出評(píng)估COPD患者的新概念，以期對(duì)患者起到更好的指導(dǎo)作用與疾病治療效果，BODE也是綜合的評(píng)估系統(tǒng)，涉及患者多方面的參數(shù)[10]。本研究結(jié)果顯示，COPD患者GOLD分級(jí)與BODE呈正相關(guān)，說(shuō)明BODE評(píng)估患者病情也是一個(gè)較好的指標(biāo)，適合在臨床應(yīng)用。國(guó)外有研究顯示，采用BODE對(duì)COPD患者病情、預(yù)后、肺移植、肺減容術(shù)效果和患者生活質(zhì)量評(píng)估效果優(yōu)于其他評(píng)分系統(tǒng)[11]。

目前關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究顯示[12]，臨床COPD患者肺部有炎癥細(xì)胞活化，進(jìn)而將更多炎癥細(xì)胞因子釋放，上述炎癥因子還可調(diào)控、趨化中性粒細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致氣道內(nèi)存在激活的中性粒細(xì)胞，影響氣道炎癥的發(fā)展，并最終造成機(jī)體肺血管、肺實(shí)質(zhì)與氣道等部位出現(xiàn)慢性炎癥，LTB4、IL- 8、IL- 17及TNF- α等炎癥因子參與COPD病情發(fā)展。TNF- α為單核- 巨噬細(xì)胞所形成的單核因子，為機(jī)體內(nèi)主要免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，與感染聯(lián)系緊密，可局部殺傷、浸潤(rùn)、吞噬病原體及誘引中性粒細(xì)胞趨化的影響，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。TNF- α有多種功能，可激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，造成中性粒細(xì)胞分解IL- 8，使患者血清內(nèi)IL- 8水平升高，IL- 8為細(xì)胞趨化因子的主要成員，為炎性疾病的主要介質(zhì)之一，可使中性粒細(xì)胞趨化、活化[13- 15]。中性粒細(xì)胞被IL- 8、TNF- α激活后還能使細(xì)胞內(nèi)外的蛋白分解功能加強(qiáng)，導(dǎo)致肺氣腫。IL- 17為T細(xì)胞所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)前期的啟動(dòng)因子，是由T細(xì)胞所形成的一種前炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)也是一種炎癥反應(yīng)的微調(diào)因子，不僅可在呼吸道內(nèi)誘導(dǎo)并活化中性粒細(xì)胞募集，還可誘導(dǎo)形成IL- 8、TNF- α等細(xì)胞因子，使中性粒細(xì)胞的趨化、活化進(jìn)一步加重。IL- 17可加強(qiáng)肺部彈性蛋白活性，通過(guò)增加氣道內(nèi)分泌物參與COPD發(fā)病進(jìn)程。LTB4為當(dāng)前已知的最強(qiáng)細(xì)胞趨化劑，可使中性粒細(xì)胞趨化并活化，至機(jī)體炎癥部位導(dǎo)致更多炎癥介質(zhì)釋放，使局部的炎癥反應(yīng)擴(kuò)大。巨噬細(xì)胞作為COPD氣道重建與氣道炎癥反應(yīng)的靶細(xì)胞，可加速小氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞能夠形成LTB4，而LTB4可增加毛細(xì)血管的通透性，加大氣道阻力，使支氣管平滑肌收縮，進(jìn)而造成滲出的水分與蛋白質(zhì)增加，導(dǎo)致氣道黏膜水腫[16- 20]。本研究結(jié)果顯示，不同BODE分級(jí)患者血清LTB4、TNF- α、IL- 8及IL- 17較對(duì)照組升高，伴隨患者BODE分級(jí)升高各血清炎癥因子水平逐漸上升，BODE與血清LTB4、TNF- α、IL- 8及IL- 17呈正相關(guān)，說(shuō)明COPD患者病情和血清炎癥因子水平聯(lián)系密切，能作為評(píng)估患者病情的生物學(xué)指標(biāo)。但炎癥細(xì)胞因子容易受到機(jī)體其他疾病影響，當(dāng)前在臨床應(yīng)用還較為困難。生物學(xué)指標(biāo)為COPD研究的新方向，可經(jīng)分子生物學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步分析其相關(guān)機(jī)制，為臨床COPD患者的治療提供新思路。

綜上所述，臨床COPD患者血清炎癥因子水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，檢測(cè)血清炎癥因子水平有利于評(píng)估患者病情并指導(dǎo)治療。