纖維蛋白原與心血管疾病的相關性臨床研究進展

李雪杰，陳 暉

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院心內科，北京 100050)

纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)是由肝臟合成和分泌的由三對不相同的多肽鏈組成的糖蛋白，參與了血栓形成。除在凝血瀑布中發(fā)揮作用外，Fib在心血管疾病、自身免疫和炎性疾病(如類風濕關節(jié)炎、血管炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺疾病、腎臟疾病、移植后器官衰竭)[1]以及某些癌癥[2]中還可作為一種促炎因子存在。已有研究表明，Fib可通過配體-受體相互作用與炎性細胞結合，干擾免疫炎性應答[2]。此配體-受體相互作用的機制不同于參與凝血級聯反應的機制。Fib不僅刺激血管生成，還能促進成纖維細胞分裂[3]，在人類疾病中扮演著多種角色。研究表明，Fib的水平不僅與缺血性心臟病、心房顫動[4-5]、心源性猝死[6]等心血管疾病的臨床診斷和預后相關，還與心血管疾病的危險因素(如糖尿病、高脂血癥等)存在相關性[7-9]。Meade[4]研究顯示，Fib的水平與冠狀動脈疾病的嚴重程度相關，高Fib水平是血栓形成的有力證據。眾所周知，血漿膽固醇水平與缺血性 心臟病存在顯著相關性，一項前瞻性研究顯示，Fib水平與缺血性 心臟病的發(fā)病率存在獨立相關性[10]。Fib水平還與心肌梗死、腦血管疾病以及下肢動脈疾病中缺血發(fā)作、復發(fā)及進展相關[11]。高Fib水平通過影響血液黏度、血小板聚集性以及凝血初始時產生的纖維蛋白量等誘發(fā)缺血性 心臟病。標準化Fib的測量方法有利于評估心血管疾病風險，現就Fib與心血管疾病的相關性研究進展進行綜述。

1 Fib與冠心病的相關性

急性心肌梗死與Fib的水平具有相關性，但對穩(wěn)定型冠心病患者12個月的隨訪中未發(fā)現Fib水平與疾病預后存在關聯[12]，其原因主要是心肌壞死的急性期反應會導致各種急性期蛋白發(fā)生改變。多項研究發(fā)現，Fib升高的幅度與冠狀動脈粥樣硬化的程度和風險之間存在關聯[13-15]。目前公認急性冠狀動脈綜合征與復雜的凝血系統(tǒng)紊亂相關[16-17]。有研究采用Gensini評分評估418例35歲以下男性急性心肌梗死患者冠狀動脈狹窄的程度，結果顯示冠狀動脈狹窄組和高Gensini評分組Fib的水平較冠狀動脈非狹窄組和低Gensini評分組明顯升高，提示血漿Fib的水平與冠狀動脈狹窄的存在以及嚴重程度顯著相關[18]。多項研究應用Syntax評分評估了冠心病患者冠狀動脈狹窄程度，并對冠心病的發(fā)病率進行了多因素回歸分析，結果顯示Fib是冠心病的獨立預測因子[19-23]。

De Sutter等[24]在血管成形術后1個月，應用單光子發(fā)射計算機化斷層顯像技術測量患者心肌梗死面積，與入院時應用Aldrich評分測得的心肌梗死面積進行比較發(fā)現，患者入院時Fib的水平與心肌梗死面積存在相關性，且獨立于入院時疼痛持續(xù)時間及C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。Peng等[25]對3 020例冠心病患者進行平均(27.2±13.1)個月的隨訪，以穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死及死亡為終點事件，結果顯示不同亞型冠心病患者的Fib水平與預后存在相關性。

Ang等[26]應用VerifyNow測定氯吡格雷預處理后血小板的反應情況發(fā)現，無論血小板反應情況如何，高水平的Fib與擇期經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后缺血性心肌損傷風險獨立相關，且在無全身炎癥的情況下(CRP<5 mg/L)，Fib的作用最為突出。Mahmud等[27]對332例行PCI的患者進行12個月的隨訪，結果表明，Fib水平的升高與主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生存在相關性。臨床病例對照分析發(fā)現，血清Fib水平升高、急性冠狀動脈綜合征表現以及支架總長度更長與PCI后6個月的MACE存在獨立相關性，低Fib水平與PCI后出血事件無關[28]。對上述332例行PCI的患者進行2年的隨訪，結果顯示，Fib水平升高、急性冠狀動脈綜合征PCI指征、置入支架總長度、裸金屬支架或小直徑支架的使用與PCI術后MACE獨立相關[29]。

2 Fib與心力衰竭的相關性

近期對4個縱向社區(qū)的基礎隊列(心血管健康研究、弗雷明漢心臟研究、動脈粥樣硬化多民族研究和腎臟及血管終末期疾病預防研究)進行研究，研究者對參與者進行平均12年的隨訪，結果表明，心力衰竭患者Fib的水平與無心力衰竭患者顯著不同，但在射血分數保留型和下降型心力衰竭中差異無統(tǒng)計學意義[30]。Yan等[31]對1 096例未診斷為心血管疾病且無癥狀的患者進行心功能評估，同時檢測其CRP、N端腦鈉肽前體以及Fib的水平，結果發(fā)現，Fib水平的升高與心肌收縮功能受損獨立相關，研究提示炎癥、促凝血作用以及高Fib血癥在初發(fā)心肌收縮功能障礙中有一定作用。

Wannamethee等[32]對3 366例60～79歲無心力衰竭、心肌梗死、靜脈血栓形成及未服用華法林的男性進行平均13年的隨訪，隨訪期間共發(fā)生203起心力衰竭事件。該前瞻性研究發(fā)現，凝血活性與心力衰竭的發(fā)展無關，D-二聚體、血管性血友病因子與N端腦鈉肽前體顯著相關，提示凝血活性增加與心臟壓力有關；心力衰竭患者凝血功能增強部分可能是神經激素活化所致；Fib與心力衰竭事件相關，但在校正年齡后，Fib與N端腦鈉肽前體無相關性。Mongirdiene和Kubilius[33]對138例慢性心力衰竭患者進行觀察隨訪，結果顯示，體育鍛煉后可增加患者的運動負荷水平，患者Fib的水平會隨體育鍛煉的增加而降低。Eisen等[34]對2 945例無心力衰竭的冠心病患者進行平均7.9年的隨訪發(fā)現，CRP、Fib以及白細胞水平與穩(wěn)定型冠心病患者心力衰竭的發(fā)生率獨立相關。臨床研究顯示，在未患缺血性心臟病的患者中，血漿Fib水平升高、促血栓狀態(tài)形成與左心室舒張功能障礙會增加患舒張性心力衰竭的風險[35]。

在心力衰竭患者中，促炎標志物的水平與疾病嚴重程度及預后顯著相關，運動訓練可降低健康人和心力衰竭患者促炎細胞因子和其他促炎標志物的循環(huán)水平[36]。最近有薈萃分析研究，有氧訓練和阻力訓練對心力衰竭患者循環(huán)中炎性標志物(腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、CRP、Fib、可溶性細胞間黏附分子、可溶性血管黏附分子等)水平的影響，結果顯示，炎性標志物并無明顯變化[37]。

3 Fib與心律失常的相關性

在心律失常方面，作為凝血和促炎因子的Fib與心房顫動的相關性研究的較為深入。對心房顫動相關卒中風險的評估目前主要基于臨床風險評分，如CHADS2(充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲，糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓史)評分和CHA2DS2-VASc[充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓史、血管病變、年齡65～75歲、性別(女性)]評分，但這些評分僅可對個體患者的風險進行適度區(qū)分。血液中的某些生物學標志物可能有助于評估心房顫動患者的卒中結局和死亡風險。心房顫動時肌鈣蛋白、利尿鈉肽、凝血相關指標等生物學標志物可以顯著改善風險分層，而心房顫動患者的腎功能、凝血相關指標以及炎性標志物等可作為改善心房顫動臨床風險評估的新手段[8]。Erdogan等[38]發(fā)現，高心室率的非瓣膜性心房顫動患者血漿Fib的水平較心室率正常的非瓣膜性心房顫動患者升高。

有學者認為，循環(huán)中較高的Fib水平是由心房顫動本身引起的[39]，也有學者認為這是多項傳統(tǒng)危險因素與心血管疾病并存共同作用導致的[5]。Fu等[39]研究了90例特發(fā)性心房顫動患者，其中60例為獨立性心房顫動，通過酶聯免疫吸附法檢測血漿可溶性P選擇素的水平，通過測色法測量血漿Fib的水平，根據性別、年齡以及風險因素匹配出正常對照組。結果發(fā)現，與正常對照組相比，特發(fā)性心房顫動患者可溶性P選擇素和Fib的水平較高，提示特發(fā)性心房顫動和獨立心房顫動患者的血小板活化和凝血發(fā)生異常改變，支持心房顫動本身促進高凝的觀點。Mukamal等[40]發(fā)現，較高水平的Fib和較低水平的白蛋白與心房顫動風險升高相關，為炎癥促進心房顫動這一假設提供了證據。在分析凝血的研究中，血漿達比加群濃度與凝血酶時間具有相關性，Fib水平的改變可以解釋凝血酶時間的改變，血漿Fib水平可用于反映受藥物影響的凝血酶時間中達比加群殘留的血藥濃度[41]。Weymann等[42]對凝血、纖維蛋白溶解以及內皮標志物在心房顫動、中風及血栓栓塞患者中的預測作用進行了研究，Fib水平升高與心房顫動的發(fā)生率相關，與竇性心律組相比，心房顫動組中凝血酶原片段1、凝血酶原片段2、凝血酶-抗凝血酶復合物以及抗凝血酶Ⅲ的水平也顯著升高，D-二聚體的水平與心房顫動患者血栓栓塞的發(fā)生密切相關，而Fib、凝血酶原片段1和凝血酶原片段2與之無關。現有數據表明，Fib與心源性猝死有一定的獨立相關性[6]，但需要進一步的研究來證明血漿Fib水平在預防心源性猝死中的作用。

4 Fib與心血管疾病危險因素的相關性

動脈硬化狹窄程度可預測心血管事件，炎癥改變在大動脈硬化中起主要作用。在患代謝綜合征、糖尿病、外周動脈疾病、風濕性疾病、腎臟疾病以及先兆子癇或絕經后人群中，動脈硬化嚴重程度與炎性標志物(如白細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞比率、黏附分子、Fib、CRP、微RNA以及環(huán)氧合酶2等)存在顯著相關性[43]。Ang等[44]的前瞻性研究納入了需要使用氯吡格雷治療的心血管疾病患者(每日75 mg，持續(xù)7 d或招募前24 h負荷600 mg)，隨訪發(fā)現，存在糖尿病和體質指數升高(≥25 kg/m2)的患者，血漿Fib水平的升高(≥3 750 mg/L)與心血管疾病患者中氯吡格雷的血小板抑制率降低有關。血液中的Fib會增加血小板與腺苷二磷酸結合時的細胞脫粒反應，因此Fib所涉及的心血管疾病風險可能是通過增加血小板的反應實現的[45]。有學者研究了PCI前糖尿病和高Fib水平與氯吡格雷血小板抑制率的相關性，結果顯示，糖尿病和高Fib與氯吡格雷血小板抑制率存在相關性，并與PCI后MACE存在相關性；PCI后，無論是否存在糖尿病，高Fib水平都與氯吡格雷血小板抑制率存在獨立相關性[9]。Hosomi等[11]進行了一項針對非心源性缺血性卒中患者的隨機、多中心、非盲、盲法終點平行組研究，隨訪(4.9±1.4)年發(fā)現，在Ⅱ型高脂蛋白血癥患者中，Fib水平的增加可能與特定脂蛋白(如三酰甘油、高密度脂蛋白)血清水平的改變有關。

5 小 結

在健康成人中，血漿Fib的水平與冠心病、腦卒中和其他血管病死率以及非血管性死亡風險之間存在中等強度的相關性[24]。隨著年齡的增長，Fib的水平呈現升高的趨勢，這可能與Fib在不同年齡段人群的合成代謝速度不同有關。目前對Fib的研究已深入到基因水平，結合新的測序技術，對幾個或多個候選基因進行大規(guī)模并行測序，從全基因組關聯研究確定的那些蛋白質組學分析中尋找臨床上同質群體中的生物學標志物，排除其中與增加的混雜性共存疾病相關的結合蛋白，可能為闡明血漿Fib基因結構的完整性開辟新途徑。未來心血管疾病的治療可針對抑制促炎機制展開。作為預防心血管疾病的發(fā)生，評估疾病風險及臨床預后的指標，Fib可實現患者生存質量的提高及社會疾病負擔的減輕。