蔣慧平,江 洪,周立立,楊 娟,向奕琳
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,重慶 402160)
突發(fā)性耳聾定義為72 h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失,至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽力下降≥20 dBHL[1-2]。該病是耳科常見的急癥之一,如果治療不及時(shí)可能導(dǎo)致永久性聽力損失,給患者造成極大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖皮質(zhì)激素在治療突發(fā)性耳聾方面有重要作用,通常作為首選用藥[3]。但是由于血迷路屏障,為了使內(nèi)耳的藥物達(dá)到有效治療濃度,往往全身用糖皮質(zhì)激素需要的劑量較大,較大劑量的全身用糖皮質(zhì)激素通常會(huì)給患者帶來(lái)較多不良反應(yīng),并且限制了許多合并有糖皮質(zhì)激素禁忌證患者的使用。近年來(lái)探尋替代全身用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾的研究越來(lái)越多,但是療效差異較大。近年來(lái)耳后注射甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的臨床研究呈上升趨勢(shì),但結(jié)果不盡相同。因此,本研究采用Meta分析的方法全面評(píng)價(jià)耳后注射甲潑尼龍與全身用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾的療效,從而為突發(fā)性耳聾治療方式的選擇提供依據(jù)。
1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①公開發(fā)表的關(guān)于耳后注射甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其對(duì)照組中需含有全身用糖皮質(zhì)激素治療方式,試驗(yàn)組中不能出現(xiàn)全身用糖皮質(zhì)激素治療方式;②文獻(xiàn)中對(duì)象的診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)符合明確提出的突發(fā)性耳聾的診斷及療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn);③文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確,且可以計(jì)算比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interral,CI);④剔除重復(fù)發(fā)表或者重復(fù)的數(shù)據(jù)。
排除標(biāo)準(zhǔn):①與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn);②文獻(xiàn)中未提及隨機(jī)分組;③沒有明確說(shuō)明突發(fā)性耳聾的診斷或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);④納入研究合并有高血壓、糖尿病及消化道潰瘍等激素禁忌證;⑤文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)的計(jì)算存在問題或文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用不當(dāng);⑥無(wú)法追溯到原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究;⑦試驗(yàn)組治療方式中包含全身用糖皮質(zhì)激素治療的研究,對(duì)照組治療方式中包含局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或不包含全身用糖皮質(zhì)激素治療的研究;⑧綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案等非臨床試驗(yàn)研究。
1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、EmBase、Cochrane等中英文數(shù)據(jù)庫(kù),并搜索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索年限從建庫(kù)至2018年6月。英文檢索詞包括Hearing Loss,Sudden/Sudden Hearing Loss/Deafness,Sudden/Sudden Deafness;Hearing Loss,Sensorineural/Sensorineural Hearing Loss/Hearing Loss,Cochlear/Cochlear Hea-ring Loss;Methylprednisolone/Metipred/6-Methylprednisolone/Urbason/Medrol;Glucocorticoids/Glucocorticoid/Glucocorticoid Effect/Effect,Glucocorticoid/Glucorticoid Effects/Effects,Glucorticoid;Injections/Injection/Injectables/Injectable/Local injection/Post-auri-cular injection。中文檢索詞包括突發(fā)性耳聾、感音性耳聾、感音神經(jīng)性耳聾、特發(fā)性耳聾、甲潑尼龍、甲強(qiáng)龍、甲基潑尼松龍、甲基氫化潑尼松、耳后注射、乳突骨膜下注射、局部注射、糖皮質(zhì)激素。分別以中文或引文檢索詞的相關(guān)名稱或別稱制訂檢索式進(jìn)行檢索。
1.3數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有檢索引文的標(biāo)題和摘要由兩位研究者(蔣慧平和周立立)獨(dú)立篩選,并相互交叉核對(duì)篩選出的可能相關(guān)的研究。如果存在分歧,通過討論協(xié)商解決,對(duì)于通過討論協(xié)商不能解決的,則交給第3位研究者(江洪)決定是否采納。數(shù)據(jù)的提取包括一般信息、參與者基線特征、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、結(jié)果及結(jié)論。然后,相同的兩位研究者獨(dú)立評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。通過討論解決存在的大部分差異,個(gè)別討論不能解決的差異交由第3位研究者解決。使用Cochrane系統(tǒng)干預(yù)手冊(cè)(版本5.1.0,http://www.handbook.cochrane.org)[4]中的建議進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容主要為隨機(jī)分配的方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(主要包括失訪或退出的報(bào)道)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果(主要包括是否存在意向性分析)。并以A、B、C的梯度表示其質(zhì)量等級(jí),其主要內(nèi)容如下[5-9]:如果完全能滿足以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),并且各種偏倚發(fā)生的可能最小,為A級(jí);只有部分能滿足以上質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),并且偏倚發(fā)生的可能性為中度,則為B級(jí);完全不能滿足以上的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),并且偏倚發(fā)生的可能性為高度,則為C級(jí)。
2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)284篇,通過初篩、復(fù)篩等最終納入11篇文獻(xiàn)[12-22],流程圖見圖1,納入研究的基本特征見表1。10篇文獻(xiàn)[12,14-22]中明確提及“隨機(jī)”字樣,1篇[13]未明確提及“隨機(jī)”字樣或描述分組的隨機(jī)性,其中只有3篇[14,17-18]明確闡明隨機(jī)方法是由隨機(jī)數(shù)字表格法產(chǎn)生分組,1篇[15]明確闡明隨機(jī)方法是按入院順序產(chǎn)生分組,6篇[12,16,19-22]沒有明確說(shuō)明隨機(jī)化方法,3篇[18-20]文獻(xiàn)提到單盲原則;所有納入研究均未明確報(bào)告退出/失訪情況;所有納入研究均未闡明隱藏分配方案。本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量大多為中等,見表2,偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。
2.2異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果 納入11項(xiàng)研究[12-22]以總有效率為結(jié)局指標(biāo),各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P=0.76,I2=0%),因此選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,與全身用糖皮質(zhì)激素相比,耳后注射甲潑尼龍治療方案在改善突發(fā)性耳聾患者有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組(OR=3.18,95%CI2.13~4.76,P<0.000 01)。見圖3。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果
納入研究發(fā)表年份診斷樣本量(例)試驗(yàn)組對(duì)照組干預(yù)措施試驗(yàn)組對(duì)照組易虹[12]2017全聾型突發(fā)性聾2121耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)許鵬等[13]2017全聾型突發(fā)性聾2025耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+甲潑尼龍(靜脈)陸雪等[14]2016突發(fā)性耳聾3535耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)、甲潑尼龍(口服)胡躍[15]2016突發(fā)性耳聾2120耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+甲潑尼龍(靜脈)張永強(qiáng)[16]2015突發(fā)性耳聾2525耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)吳思恩等[17]2015突發(fā)性耳聾4238耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+口服甲潑尼龍覃宏康等[18]2015突發(fā)性耳聾3032耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)、甲潑尼龍(口服)高寶玉等[19]2014突發(fā)性耳聾4242耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)陳金霞等[20]2014突發(fā)性耳聾3537耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)張運(yùn)波等[21]2012突發(fā)性耳聾2828耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)常規(guī)+地塞米松(靜脈)吳真[22]2017突發(fā)性耳聾5555耳后注射甲潑尼龍常規(guī)+地塞米松(靜脈)
常規(guī):表示抗病毒、抗凝、改善微循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方面常規(guī)治療(不含激素)
(續(xù)表1)
表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)
圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果
圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療突發(fā)性耳聾療效比較的森林圖
2.3亞組分析
2.3.1不同全身用糖皮質(zhì)激素 將納入的11項(xiàng)研究[12-22]按照一般資料中對(duì)照組中全身用糖皮質(zhì)激素的不同進(jìn)行分組:A組[12,16,19-22](試驗(yàn)組為耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)治療或耳后注射甲潑尼龍,對(duì)照組為地塞米松全身用藥+常規(guī)治療),B組[13,15,17](試驗(yàn)組為耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)治療,對(duì)照組為常規(guī)治療+甲潑尼龍全身用藥),C組[14,18](試驗(yàn)組為耳后注射甲潑尼龍+常規(guī)治療,對(duì)照組為常規(guī)治療+地塞米松全身用藥,后停地塞米松,換用甲潑尼龍全身用藥)。各研究間及亞組間無(wú)異質(zhì)性(P>0.1,I2≤50%),均選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示分別與不同全身用糖皮質(zhì)激素相比,耳后注射甲潑尼龍治療方案在改善患者總有效率方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義:A組試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組(OR=2.73,95%CI1.56~4.78,P=0.000 4);B組試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組(OR=3.59,95%CI1.45~8.92,P=0.006);C組試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組(OR=3.89,95%CI1.82~8.31,P=0.000 4),見圖4。
2.3.2不同頻段聽力提高情況 在亞組分析中,納入研究中有2篇[12-13]文獻(xiàn)的研究對(duì)象均為全聾型突發(fā)性耳聾,以總有效率為結(jié)局指標(biāo)時(shí),兩項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.64,I2=0%),選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組(OR=4.07,95%CI1.55~10.68,P=0.004)。以不同頻段聽力提高值為結(jié)局指標(biāo):125~250 Hz時(shí),兩項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組聽力提高值較對(duì)照組明顯(MD=15.25,95%CI13.18~17.32,P<0.000 01);125~500 Hz時(shí),兩項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組聽力提高值較對(duì)照組明顯(MD=14.90,95%CI13.06~16.74,P<0.000 01);500~2 000 Hz 時(shí),兩項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=95%),由于該分析納入研究較少,且研究人群較少,所以考慮異質(zhì)性較大與以上情況可能有關(guān),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示試驗(yàn)組聽力提高值較對(duì)照組無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(MD=6.49,95%CI-0.37~13.35,P=0.06);4 000~8 000 Hz時(shí),兩項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1,I2=94%),同樣考慮異質(zhì)性較大原因同上,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示試驗(yàn)組聽力提高值較對(duì)照組無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(MD=8.72,95%CI-1.08~18.52,P=0.08);250~4 000 Hz時(shí),兩項(xiàng)研究間異質(zhì)性仍較大(P<0.000 01,I2=96%),考慮異質(zhì)性較大原因同上,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示試驗(yàn)組聽力提高值較對(duì)照組無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(MD=7.59,95%CI-0.25~15.43,P=0.06)。
2.4安全性分析 納入的11篇文獻(xiàn)中,試驗(yàn)組的不良反應(yīng):未提及不良反應(yīng)的文獻(xiàn)7篇[12-15,17,19,22],1篇[16]提及耳后注射部位疼痛,但未具體說(shuō)明,1篇[20]概述無(wú)明顯不良反應(yīng),2篇[18,21]具體描述了不良反應(yīng)情況,主要表現(xiàn)為注射部位疼痛、短暫性眩暈癥狀等,均能耐受,所有文獻(xiàn)均未提及出現(xiàn)明顯不良反應(yīng);對(duì)照組不良反應(yīng)所有文獻(xiàn)均未明確提出。
2.5敏感性分析 敏感性分析采用逐篇排除文獻(xiàn),總有效率的結(jié)局指標(biāo)有11篇[12-22], 逐篇排除文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無(wú)明顯改變。將OR值和95%CI的效應(yīng)指標(biāo)改為相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)值和95%CI作為本研究的效應(yīng)指標(biāo),以總有效率為結(jié)局指標(biāo)時(shí),各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.10,I2=37%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效仍優(yōu)于對(duì)照組(RR=1.25,95%CI1.16~1.36,P<0.000 01),提示本Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健。
圖4根據(jù)不同全身用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行亞組分析的森林圖
2.6發(fā)表偏倚評(píng)估 本Meta分析對(duì)納入的11篇[12-22]文獻(xiàn)總有效率的OR繪制漏斗圖,結(jié)果顯示,各點(diǎn)基本呈對(duì)稱性分布,提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚,見圖5,由于本Meta分析無(wú)明顯發(fā)表偏倚,所以未使用剪補(bǔ)法進(jìn)行評(píng)估。
突發(fā)性耳聾的病因不明,關(guān)于突發(fā)性聾的病因假說(shuō)有病毒感染、耳蝸微循環(huán)障礙、自身免疫性疾病、耳蝸內(nèi)膜結(jié)構(gòu)破裂(膜迷路積水以及毛細(xì)胞損傷)等[23-26]。由于突發(fā)性聾病因尚不清楚, 故其治療方法主要集中在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗病毒、抗炎、抗凝、改善微循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方面[27-28],但是部分患者即使及時(shí)接受這些治療后效果也不理想,尋找新的治療方法已成為耳科臨床研究的熱點(diǎn)。楊曉琦等[29]首次通過進(jìn)行耳后局部注射復(fù)方倍他米松治療頑固性低頻型感音神經(jīng)性聾研究,證實(shí)耳后給藥療效顯著。隨后耳后給藥作為一種新型的給藥途徑逐漸受到臨床重視,這種給藥方式不僅可用于首次發(fā)病的突發(fā)性耳聾,也可成為一些經(jīng)常規(guī)治療失敗后的補(bǔ)救治療方法[30-32]或合并有高血壓、糖尿病及消化道潰瘍等激素禁忌證的突發(fā)性耳聾患者的替代治療[33-35]。Parnes等[36]研究表明與全身給藥相比,局部(鼓室內(nèi))給藥后豚鼠氫化可的松、甲潑尼龍和地塞米松對(duì)耳蝸液的滲透率均高于全身給藥,其中甲潑尼龍具有最佳優(yōu)勢(shì),其局部濃度高,存留時(shí)間長(zhǎng)。全身用激素(通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或口服途徑)不能用于治療內(nèi)耳障礙,因?yàn)檠月菲琳舷拗屏朔肿訌膭?dòng)靜脈循環(huán)滲入內(nèi)耳的大小和濃度[37],全身不良反應(yīng)由于在內(nèi)耳內(nèi)達(dá)到治療濃度和持續(xù)時(shí)間所需的高劑量,限制了對(duì)患有消化性潰瘍、糖尿病、高血壓和骨質(zhì)疏松癥等病癥患者全身給藥的適用性。另外針對(duì)鼓室給藥方案,往往對(duì)患者及操作醫(yī)師均有很高的要求。因?yàn)楣氖医o藥需要經(jīng)鼓膜穿刺,其需要更為專業(yè)的醫(yī)師操作,并且鼓膜穿刺具有鼓膜穿孔、鼓膜不愈合、中耳腔感染等并發(fā)癥,有些患者往往不愿接受,不易普及。并且藥物經(jīng)蝸窗進(jìn)入內(nèi)耳的劑量難以控制,存在持續(xù)給藥效果不穩(wěn)定、個(gè)體差異等缺點(diǎn)[38-39]。另外,藥物可經(jīng)咽鼓管流失影響其吸收[39],從而降低療效。而耳后注射給藥操作簡(jiǎn)單方便,經(jīng)簡(jiǎn)單培訓(xùn)后護(hù)士及非耳科醫(yī)師都可以操作,容易普及,現(xiàn)有的臨床研究表明其安全可靠、療效顯著。其作用機(jī)制可能為循環(huán)途徑及滲透途徑。前者認(rèn)為耳后注射的藥物經(jīng)耳后靜脈、乳突導(dǎo)靜脈匯入乙狀竇后再擴(kuò)散至內(nèi)淋巴囊,并進(jìn)入內(nèi)耳[20,40]。后者認(rèn)為可能通過中耳、內(nèi)耳之間的血管、淋巴管、神經(jīng)、骨縫、膜性分隔等結(jié)構(gòu)的組織間隙滲透至內(nèi)耳[20]。
圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療突發(fā)性耳聾療效比較的漏斗圖
本Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對(duì)照組。但是納入的研究中大多未明確提及不良反應(yīng),少數(shù)提及不良反應(yīng)的研究又缺乏原始具體數(shù)據(jù),只有個(gè)別研究描述了不良反應(yīng)并明確列出具體數(shù)據(jù),由于目前數(shù)據(jù)較少,故有待未來(lái)研究數(shù)據(jù)充足后再對(duì)耳后注射甲潑尼龍的安全性進(jìn)行Meta分析。由于納入文獻(xiàn)之間具有差異性,因此本研究進(jìn)行了亞組分析。文獻(xiàn)中最主要的差異在于對(duì)照組中全身用糖皮質(zhì)激素的種類不同,通過亞組分析顯示分別與不同全身用糖皮質(zhì)激素相比,耳后注射甲潑尼龍治療方案在改善患者總有效率方面有優(yōu)勢(shì)。有2篇文獻(xiàn)納入的研究對(duì)象均為全聾型突發(fā)性耳聾,分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組,而且對(duì)低頻聽力的提高貢獻(xiàn)明顯,但這一結(jié)果僅由2個(gè)研究佐證,可信度有待未來(lái)更多的研究進(jìn)一步證明。關(guān)于11篇文獻(xiàn)的特征還有很多,如常規(guī)藥物種類、劑量、療程、療效評(píng)定時(shí)間各有區(qū)別,但各個(gè)區(qū)別的數(shù)據(jù)由于較少,不能進(jìn)行有效的分組,因此無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。另外,突發(fā)性耳聾的嚴(yán)重程度不同、經(jīng)治療后不同頻率段的聽力恢復(fù)情況等很多文獻(xiàn)均沒有明確地列出分析,使納入的文獻(xiàn)不能很好地進(jìn)行分組。
本研究敏感性分析中,采用逐篇排除文獻(xiàn)、改變效應(yīng)指標(biāo),差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而發(fā)表偏倚評(píng)估的漏斗圖基本對(duì)稱,表明本Meta分析無(wú)明顯發(fā)表偏倚。但本研究還存在一些不足:納入的文獻(xiàn)主要為中文文獻(xiàn)(本研究對(duì)于部分中文文獻(xiàn)翻譯后收錄入外文數(shù)據(jù)庫(kù)的英文文獻(xiàn)為避免翻譯誤差,納入原中文文獻(xiàn)),部分文獻(xiàn)質(zhì)量偏低,并且雖然存在外文文獻(xiàn),但也是相對(duì)應(yīng)的中文文獻(xiàn)翻譯后收錄入外文數(shù)據(jù)庫(kù),缺乏國(guó)外研究,可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性造成影響,所以需要更多高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。
綜上所述,耳后注射甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的療效優(yōu)于全身用糖皮質(zhì)激素,但是未來(lái)尚需更多的高質(zhì)量研究進(jìn)行論證。耳后注射甲潑尼龍治療突發(fā)性耳聾的治療方式,通過局部給藥的方式使內(nèi)耳藥物達(dá)到有效治療濃度,從而達(dá)到較好的療效,并且不會(huì)像全身用糖皮質(zhì)激素那樣帶來(lái)較多的不良反應(yīng)。但是由于目前該治療方式還處于臨床試驗(yàn)階段,本Meta分析得出的結(jié)論還需進(jìn)一步探究,有待更多高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證,為未來(lái)突發(fā)性耳聾的治療提供指導(dǎo)意義。