念珠菌血流感染的診治進(jìn)展

宋星澎，鄭 銳

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽 110022)

念珠菌是一種分布廣泛的條件致病真菌，人體內(nèi)念珠菌多寄生于皮膚、口腔、呼吸道和下尿道等部位，在條件適宜時，尤其在人體抵抗力下降時，可引起皮膚、黏膜和內(nèi)臟的感染。近年來，隨著廣譜抗生素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用、有創(chuàng)操作技術(shù)的增加，念珠菌侵襲性感染的發(fā)病率正在不斷上升，盡管近年來針對念珠菌侵襲性感染的診斷及治療策略不斷改進(jìn)，但病死率仍較高[1],念珠菌侵襲感染中，最常見的就是血源性感染，即念珠菌血癥，主要是指由念珠菌引起的血行感染，主要菌種包括白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等，主要感染途徑為內(nèi)源性感染。其中白色念珠菌血癥發(fā)病率最高，但近年來熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等非白色念珠菌血癥的發(fā)病率也在不斷上升。據(jù)英國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，非白色念珠菌血癥在病死率方面已與白色念珠菌血癥持平，并有趕超白色念珠菌血癥的趨勢[2-4]。如何對念珠菌血癥做出早期診斷并及時給出有效治療方案是目前臨床醫(yī)師需要解決的問題，新一代抗念珠菌藥物成為目前研究的重點。現(xiàn)對念珠菌血癥診治進(jìn)展予以綜述，以進(jìn)一步指導(dǎo)念珠菌血癥的診斷及治療。

1 念珠菌血癥主要癥狀及危險因素

念珠菌血癥在內(nèi)科病房發(fā)病率明顯高于外科病房，尤其好發(fā)于重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)，常見臨床癥狀為發(fā)熱(常超過38 ℃)，偶有畏寒、寒戰(zhàn)和血壓降低。危險因素包括抗生素及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，既往基礎(chǔ)疾病(腫瘤、糖尿病)、先期手術(shù)、長期胃腸外營養(yǎng)、血液系統(tǒng)疾病和中心靜脈置管等侵入性操作等[5-6]，過去常將這些因素作為獨立危險因素，但近年來研究表明，這些危險因素是相互作用的，對多方面因素進(jìn)行綜合性分析有利于對念珠菌感染做出早期診斷[7]。念珠菌可進(jìn)入血液循環(huán)，播散至其他組織引起感染，如心內(nèi)膜炎、骨髓炎，也可侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起中樞系統(tǒng)真菌感染，以腦膜炎最為常見，侵入眼部造成眼部感染，故念珠菌血癥患者應(yīng)注意檢查眼底以除外眼內(nèi)炎。因此早期進(jìn)行及時有效的治療，對防止念珠菌播散尤為重要。

2 念珠菌血癥的診斷

目前，念珠菌血培養(yǎng)是診斷念珠菌血癥的常用方法，但檢測效果有限，首先，其培養(yǎng)陽性率較低，其靈敏度只有約50%，甚至更低[8]，另外，其回報時間較長，血培養(yǎng)中位時間為2～3 d，容易延誤治療時機(jī)。但念珠菌血培養(yǎng)優(yōu)點在于檢測范圍廣，即使在念珠菌濃度低于1 CFU/mL時，如間歇性念珠菌感染以及未進(jìn)入血液的深部念珠菌感染，仍可有陽性結(jié)果回報，而DNA相關(guān)的檢測可靠濃度通常在5～10 CFU/mL[9]。念珠菌抗體檢測在國內(nèi)較為少見，歐洲常用甘露糖IgG抗體檢測，靈敏度可達(dá)60%，特異度可達(dá)90%[10]，但因在血液中清除較快，對念珠菌血癥的提示作用有待進(jìn)一步研究[11]。1-3-β-D葡聚糖作為主要輔助檢查之一，具有化驗回報時間快的特點，是念珠菌感染的早期重要參考指標(biāo)之一[11],其敏感性高，特異性卻較低，對治療效果有很好的提示作用，對于低危患者，可用于排除診斷，對念珠菌感染診斷價值有限，建議結(jié)合患者風(fēng)險因素、臨床癥狀等方面做出診斷。念珠菌聚合酶鏈反應(yīng)檢測，具有較高的特異性，可以鑒別念珠菌種類，及時發(fā)現(xiàn)耐藥基因位點，回報時間快，敏感性略低于1-3-β-D葡聚糖[12]，其應(yīng)用價值還有待進(jìn)一步的研究。以上這些非細(xì)菌培養(yǎng)檢查在念珠菌血液濃度較低，培養(yǎng)陽性率較低的情況下，對早期診治具有重要參考價值[13]，對抗感染治療效果有提示作用。

在藥敏試驗方面，過去由于念珠菌耐藥率低，不推薦對念珠菌做藥敏試驗。隨著近年來多種抗真菌藥物的應(yīng)用，念珠菌耐藥率也在不斷上升，2016美國感染病學(xué)會[14]指南推薦在使用棘白菌素進(jìn)行初始治療后，需根據(jù)藥敏調(diào)整序貫用藥。其他念珠菌如熱帶念珠菌、克柔念珠菌耐藥率更高，故臨床應(yīng)針對不同念珠菌菌種進(jìn)行藥敏試驗，以指導(dǎo)臨床有針對性的治療[15]。

3 念珠菌血癥的治療

念珠菌血癥的治療需要綜合考慮罹患念珠菌病部位、感染念珠菌菌種、患者的基礎(chǔ)疾病和臨床危險因素以及藥物的抗真菌作用和藥代動力學(xué)特點，選用優(yōu)化給藥方案進(jìn)行抗真菌治療。

3.1抗念珠菌藥物 目前用于治療念珠菌病的抗真菌藥物主要有以下4類:多烯類、三唑類、棘白菌素類及氟胞嘧啶類。多烯類代表藥物為兩性霉素B，現(xiàn)多使用兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物及兩性霉素B膠體分散劑、兩性霉素B脂質(zhì)體，推薦靜脈用量0.5～0.75 mg/kg，對不敏感的光滑及克柔念珠菌可加量至1 mg/kg。兩性霉素B最主要不良反應(yīng)是腎毒性，可造成急性腎損傷及腎小管酸中毒，故不建議用于腎損傷患者。兩性霉素B可有效作用于神經(jīng)系統(tǒng)，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)的念珠菌感染，可作為念珠菌感染的序貫治療。

三唑類藥物主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，所有三唑類藥物對白色念珠菌均具高度抗菌活性,而對光滑念珠菌抗菌活性較弱，克柔念珠菌則與唑類藥物種類有關(guān)。通常來說，克柔念珠菌對伏立康唑較為敏感，但對氟康唑活性較低，故常用伏立康唑作為克柔念珠菌感染的降階梯治療藥物[14]。三唑類藥物具有腎毒性小、安全、口服吸收完全等方面的優(yōu)勢，對其他霉菌感染也有較好的效果，其中氟康唑既往常用于念珠菌感染的治療，但是隨著其廣泛應(yīng)用，其白色念珠菌耐藥率不斷上升，同時也造成非白色念珠菌感染風(fēng)險增加[4]，現(xiàn)不推薦作為首選抗真菌藥物，而建議作為后續(xù)序貫治療[14]。艾沙康唑是近年來新推出的三唑類抗菌藥物，對光滑念珠菌、克柔念珠菌、吉利蒙念珠菌具有較高的敏感性[16]。對曲霉菌及毛霉菌也有很好的抗菌效果，其不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低，但是念珠菌血癥的臨床效果并不優(yōu)于伊曲康唑[17]。

棘白菌素類藥物是新一代抗念珠菌藥物，目前臨床研究中主要使用的藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等。棘白菌素類對包括光滑念珠菌及克柔念珠菌的念珠菌屬均有較好的療效，耐藥率明顯低于多烯類及三唑類藥物，臨床不良反應(yīng)也相對少見，在治療效果及價格上明顯優(yōu)于氟康唑等藥物[4,18]，是念珠菌血癥抗感染治療的首選用藥。米卡芬凈作為新推出的棘白菌素類藥物，在侵襲性念珠菌病治療方面效果是否優(yōu)于卡泊芬凈目前仍存在爭議[19-20]。但是米卡芬凈對光滑念珠菌生物代謝膜抑制作用更強(qiáng)，持續(xù)時間更長[21]，并對多種念珠菌均有良好的敏感性，耐藥率更低。而且米卡芬凈在泌尿系統(tǒng)累積濃度高，一定血藥濃度下(血藥峰濃度與最小抑菌濃度的比值>4)，有助于治療合并泌尿系念珠菌感染的念珠菌血癥，與氟康唑等效，可以用于耐氟康唑念珠菌泌尿系統(tǒng)感染治療[22-23]。但棘白菌素類的應(yīng)用也應(yīng)注意耐藥菌種的出現(xiàn)，長期使用棘白菌素類藥物，以及腸外營養(yǎng)因素，會促進(jìn)耐藥FKS基因表達(dá)，導(dǎo)致棘白菌素親和性降低，降低藥效[24]。

氟胞嘧啶類藥物對白念珠菌和非白念珠菌(除克柔念珠菌外)均有良好抗菌作用。該類藥物體內(nèi)分布廣泛，可有效治療神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)的真菌感染，合并神經(jīng)及泌尿系統(tǒng)感染患者可考慮聯(lián)合棘白菌素類藥物。

3.2念珠菌血癥的治療方案 目前對念珠菌病的抗真菌治療原則是綜合考慮念珠菌的類型、患者免疫狀況和抗真菌藥特點予以優(yōu)化治療。無論是非中性粒細(xì)胞減少患者還是中性粒細(xì)胞減少的患者，即使在未明確菌種的情況下，棘白菌素類藥物都是首選，對于重癥患者，在肝功能可耐受的情況下，應(yīng)適當(dāng)增加藥物劑量，如對ICU患者，將米卡芬凈增為200 mg/d會發(fā)揮更好的療效[24]，對于先前使用過棘白菌素類藥物和感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者,應(yīng)考慮進(jìn)行棘白菌素類藥物敏感性檢測，后根據(jù)藥敏及患者情況調(diào)整用藥，對棘白菌素及三唑類藥物耐藥的念珠菌可使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定、非中性粒細(xì)胞減少的非危重感染,可考慮氟康唑作為初始治療替代方案，對三唑類藥物敏感，臨床癥狀穩(wěn)定復(fù)查血培養(yǎng)陰性的患者，推薦兩性霉素B治療5～7 d后調(diào)整為氟康唑治療，而中性粒細(xì)胞減少的患者，推薦棘白菌素類藥物進(jìn)行初始治療。對伏立康唑及氟康唑敏感的念珠菌感染，在病情穩(wěn)定,沒有合并癥的患者，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，推薦使用伏立康唑及氟康唑序貫治療，防止念珠菌再次增長。治療期間復(fù)查血培養(yǎng)以明確是否再次出現(xiàn)念珠菌感染，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)抗真菌治療，療程總計14 d[14]。

導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥比單純念珠菌血癥更嚴(yán)重，預(yù)后更差[25]，長期導(dǎo)管植入會增加生物膜陽性念珠菌感染風(fēng)險，而生物膜陽性念珠菌致死率更高，還可增強(qiáng)對棘白菌素的耐藥性[26]。在發(fā)現(xiàn)念珠菌感染48 h內(nèi)拔除導(dǎo)管是改善預(yù)后最重要的決定因素之一，尤其是對于非中性粒細(xì)胞減少的患者，而且及時拔除導(dǎo)管可以有效降低非白色念珠菌感染率，用造瘺等方式替代導(dǎo)管的患者，同樣可以降低念珠菌感染的風(fēng)險[27]。19歲以下患者及時拔除導(dǎo)管也可有效改善預(yù)后，降低病死率[28]，但是也有研究指出要明確念珠菌感染與導(dǎo)管相關(guān)，非導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌感染拔除導(dǎo)管，反而可能增加病死率[29]。因此，判斷是否為導(dǎo)管相關(guān)念珠菌血癥非常關(guān)鍵，對于導(dǎo)管相關(guān)念珠菌血癥最常見的光滑念珠菌感染，拔除導(dǎo)管屬于保護(hù)性因素[30]，而其他類型念珠菌感染，尚不能確定是否能有效改善臨床后果[31]。因此應(yīng)考慮個體化差異，合理評估患者狀態(tài)后再拔除導(dǎo)管，但對念珠菌感染來源不能確定的高?；颊呷匀粦?yīng)盡快拔出導(dǎo)管，以降低病死率，改善臨床預(yù)后。

目前有證據(jù)表明，在高危人群中預(yù)防性抗真菌藥的應(yīng)用,對降低念珠菌血癥的發(fā)病率有一定效果，但還有待進(jìn)一步研究[32]。預(yù)防性治療可應(yīng)用于以下高危人群：①器官移植患者，尤其是進(jìn)行肝臟、胰腺等腹部器官移植手術(shù)以及術(shù)后長期使用免疫抑制劑的患者；②血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，中性粒細(xì)胞減少患者；③長期于ICU治療患者；④對于中性粒細(xì)胞減少的干細(xì)胞移植受體及血液系統(tǒng)腫瘤患者。感染高?；颊撸走x氟康唑進(jìn)行預(yù)防性治療，首劑800 mg，400 mg/d維持治療，但要隨時進(jìn)行血培養(yǎng)，觀察有無耐藥念珠菌的出現(xiàn)。棘白菌素類藥物因耐藥率更低、不良反應(yīng)更小、藥物相互作用更少，推薦用于預(yù)防念珠菌感染的治療[33]。

3.3念珠菌血癥的預(yù)后 念珠菌血癥預(yù)后與年齡、急性生理與慢性健康評分、念珠菌的種類、念珠菌感染來源、抗真菌治療是否及時、患者免疫抑制狀態(tài)、腎功能不全和不同地域等多種因素有關(guān)[34]。進(jìn)入ICU是念珠菌感染的重要風(fēng)險因素之一，ICU患者病死率與患者的基礎(chǔ)疾病無明顯關(guān)系[35]，器官功能衰竭通常是死亡的直接原因，對ICU患者進(jìn)行合理系統(tǒng)抗真菌及支持治療有利于降低病死率[35]。不同念珠菌感染之間病死率存在不同，熱帶假絲酵母菌病死率明顯高于其他念珠菌感染[36]，同種念珠菌感染患者中，腎功能不全患者預(yù)后明顯差于其他患者[30]。中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況也是影響預(yù)后的重要因素，長期持續(xù)中性粒細(xì)胞減少的患者病死率明顯升高，使用粒細(xì)胞刺激因子則可以改善預(yù)后[37]，但是目前研究較少，還有待進(jìn)一步的研究分析。比較不同科室的情況發(fā)現(xiàn)，外科念珠菌血癥預(yù)后優(yōu)于內(nèi)科病房。考慮主要有以下兩方面因素：①內(nèi)科患者本身有較多的基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)狀態(tài)差，導(dǎo)致預(yù)后不良；②外科病房醫(yī)師對真菌感染更重視，能在早期進(jìn)行抗真菌治療，降低感染風(fēng)險，改善預(yù)后[38]。

4 結(jié) 語

近年來念珠菌血癥的發(fā)生率不斷升高，應(yīng)引起臨床足夠重視，而念珠菌的種類不同，影響預(yù)后的危險因素及抗真菌治療方案均不相同，近年來隨著光滑念珠菌和克柔念珠菌感染風(fēng)險及病死率不斷上升，如何有針對性地進(jìn)行治療及預(yù)防尤為重要，因此需要大量的臨床數(shù)據(jù)分析，尤其是對光滑念珠菌及熱帶念珠菌等非白色念珠菌研究仍有諸多不足，需要對非白色念珠菌血癥等方面的臨床資料進(jìn)行大樣本、多學(xué)科的采集，以進(jìn)一步明確不同種類念珠菌感染的危險因素等方面的情況，以改善診斷及治療方案。同時可以參考國外文獻(xiàn)及臨床資料及國際抗真菌指南, 結(jié)合國內(nèi)臨床實踐經(jīng)驗,以提高念珠菌病的診治水平，使更多患者獲益。