★ 嚴(yán)桂芳 鄒國(guó)輝 張勇 (.江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科 南昌 330006)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)現(xiàn)已進(jìn)入飛速發(fā)展階段,其可即刻開(kāi)通狹窄或阻塞的血管,降低心血管不良事件的發(fā)生率,改善患者預(yù)后。隨著介入治療的不斷普及,術(shù)后再狹窄(in stent restenosis,ISR)的問(wèn)題仍未得到很好地解決。近年來(lái)西醫(yī)認(rèn)為介入術(shù)后的炎癥反應(yīng)參與了再狹窄的全過(guò)程。在西醫(yī)防治ISR無(wú)確切方法和藥物的情況下,中醫(yī)對(duì)解毒活血法干預(yù)介入術(shù)后的炎癥反應(yīng)做了大量的有益探索,證實(shí)了解毒活血中藥在防治血管損傷后的炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病和血管再狹窄的認(rèn)識(shí)和防治

漢代張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》曰：“陽(yáng)微陰弦,即胸痹而痛,所以然者,責(zé)其極虛也。”首次提出了“胸痹心痛”之名,該病名的內(nèi)涵與現(xiàn)代的冠心病心絞痛一樣,常表現(xiàn)為“不得臥,心痛徹背,背痛徹心。”中醫(yī)學(xué)并無(wú)支架內(nèi)再狹窄的記載,因患者術(shù)后仍時(shí)有心絞痛發(fā)生,故將其歸屬于“胸痹”“心痛”范疇,有著其特殊的中醫(yī)病因病機(jī)。眾多醫(yī)家對(duì)ISR病因病機(jī)見(jiàn)解互異。鄧鐵濤教授認(rèn)為PCI術(shù)的“破血”作用易耗傷正氣,“氣不足者,邪必湊之”,導(dǎo)致瘀血內(nèi)生,郁阻脈絡(luò),形成氣虛血瘀的病機(jī)特點(diǎn)[1]。徐浩等[2]研究發(fā)現(xiàn),復(fù)雜冠脈病變的發(fā)生與血瘀證有一定的關(guān)系,血瘀證是ISR發(fā)生與否的重要影響因素。劉新橋從痰瘀學(xué)說(shuō)立論,認(rèn)為冠心病患者素有痰瘀阻滯的病理狀態(tài),而冠脈介入治療加重了痰瘀互結(jié)的程度[3]。近年來(lái),隨著ISR中醫(yī)理論研究的不斷深入,“毒瘀”致病學(xué)說(shuō)得到普遍認(rèn)可。陳可冀認(rèn)為單一的“血脈瘀阻”并不能概括心血管血栓性疾病的發(fā)病特點(diǎn),PCI術(shù)后血栓的形成及炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致“毒損血脈”,毒瘀互結(jié),更全面的詮釋了ISR的病因病機(jī)[4]。

在中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后再狹窄方面,證實(shí)了中藥單藥及復(fù)方制劑均有顯著療效。韓露等[5]通過(guò)臨床研究證實(shí)丹參酮具有抗氧化、抗炎及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖作用,可以緩解靜脈血管橋狹窄；華軍益等[6]經(jīng)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)川芎嗪可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,有效預(yù)防ISR的發(fā)生。王峰等[7]發(fā)現(xiàn)水蛭可以抑制血小板聚集,達(dá)到防治再狹窄的效果。楊靜等[8]證實(shí)紅花有效成分紅花黃色素可降低PCI術(shù)后患者血漿PAF水平,拮抗其誘導(dǎo)的血小板和白細(xì)胞聚集,預(yù)防血栓形成。在復(fù)方制劑方面,曹浪等[9]從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的大鼠平滑肌細(xì)胞增殖的影響,證明了該方可以拮抗平滑肌增殖而起到防治ISR的作用。楊華等[10]經(jīng)過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn),血府逐瘀湯能夠降低治療組PCI術(shù)后患者的血脂水平、炎癥指標(biāo),對(duì)預(yù)防患者心血管事件具有顯著作用。趙地等[11]通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯可提高ACS患者PCI術(shù)后 VEGF、NO水平,促進(jìn)側(cè)支循環(huán)循環(huán)建立、保護(hù)血管內(nèi)皮,能較好的預(yù)防PCI術(shù)后的再狹窄。余波等[12]證實(shí)四妙勇安湯能降低ACS患者血清MCP-1及tPA水平,可抑制PCI術(shù)后血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)。鄒國(guó)輝[13]既往建立大鼠球囊導(dǎo)管損傷血管內(nèi)膜增生模型,術(shù)后檢測(cè)到解毒活血方組(金銀花、玄參、當(dāng)歸、丹參、三七、甘草)血管組織TNF-α、IL-1β、MCP-1、ICAM-1炎癥因子含量的表達(dá)明顯少于模型組,解毒活血方可抑制損傷血管組織內(nèi)PCNA、CyclinD1、CyclinE、TLR4、NF-κB p65、IκBα蛋白的表達(dá),臨床研究亦證實(shí)解毒活血方可通過(guò)干預(yù)TLR4-NF-κB信號(hào)通路拮抗血管損傷后的炎癥反應(yīng)與VSMC增殖,減輕血管內(nèi)再狹窄程度[14]。以上研究均證實(shí)解毒活血方藥在防治ISR過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)血管再狹窄的認(rèn)識(shí)和防治

PCI術(shù)后ISR的形成主要由內(nèi)皮損傷、血小板聚集、血栓形成、炎癥反應(yīng)、基質(zhì)沉積、血管內(nèi)膜增生及血管重塑等多種因素參與[15]。而血管內(nèi)皮損傷是PCI術(shù)后再狹窄的始動(dòng)因素,炎癥反應(yīng)是再狹窄發(fā)生的核心機(jī)制[16]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性遭破壞后,內(nèi)膜下的基質(zhì)暴露于血流之中,導(dǎo)致血小板黏附、聚集,并合成和釋放多種炎癥因子(包括IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1、TNF-α等),引起局部炎癥反應(yīng)[17]。炎癥反應(yīng)合成和分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì),促使血管平滑肌由收縮型向合成型轉(zhuǎn)變,刺激平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖,導(dǎo)致ISR的發(fā)生[18]。另外,內(nèi)膜基質(zhì)暴露激活了凝血、纖溶系統(tǒng),繼而血管活性物質(zhì)釋放促使血栓形成,可進(jìn)一步加重PCI術(shù)后ISR的程度[19]。

PCI術(shù)后ISR的防治分為藥物治療、支架治療、基因治療及放射治療等策略[20]。藥物治療為防治IRS的主要方式,術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板及抗凝治療外,通常還須他汀類的輔助治療。藥物治療雖取得一定療效,但存在患者服藥依從性差及藥物抵抗等問(wèn)題。支架治療作為冠心病的重要治療手段,其術(shù)后再狹窄發(fā)生未能得到很好的解決,且易造成患者心理上和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)?；蛑委熯@一創(chuàng)新方法可促進(jìn)損傷內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、溶解血栓,其安全性、基因轉(zhuǎn)移和表達(dá)的效率等問(wèn)題尚未解決。血管內(nèi)放射通過(guò)抑制新生內(nèi)膜形成、改善血管重塑達(dá)到防治ISR的目的,但其放射性傷害制約了該方法的推廣。鑒于炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)是血管再狹窄的重要機(jī)制,找到有效抑制炎癥反應(yīng)的途徑有望成為防治血管再狹窄的新靶點(diǎn)。

3 毒瘀理論探析

“毒”,《說(shuō)文解字》曰: “毒,厚也,害人之草”,是指毒草害人的程度。凡邪氣亢盛或邪氣蘊(yùn)結(jié)不解都可謂“毒”。如《素問(wèn)·五常政大論》：“夫毒者,皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也?！庇秩缬仍跊茉凇督饏T要略心典》所言：“毒者,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！薄岸尽痹诠偶写篌w有三種含義[21]：其一指病因,如熱毒、濕毒、風(fēng)毒、火毒等；其二指藥物毒性,如有神農(nóng)氏“嘗百草之滋味,一日而遇七十毒”的記載；其三指病名,如丹毒、胎毒、臟毒等。毒邪性屬陽(yáng),具有險(xiǎn)惡猛烈、頑固難愈的致病特點(diǎn)。瘀血是血液停滯于某一局部而成,包括離經(jīng)之血和阻滯經(jīng)脈之血。瘀血的本質(zhì)有三：《金匱要略》中言“內(nèi)結(jié)為瘀血”；《血證論》中言“離經(jīng)之血為瘀血”；《皇漢醫(yī)學(xué)》中言“瘀即污穢之謂”。瘀血有致病廣泛、病勢(shì)纏綿的特點(diǎn),以疼痛為臨床表現(xiàn)?！岸攫龌ソY(jié)”是指毒、瘀互相搏結(jié),膠結(jié)合和,所形成的致病因素及病理產(chǎn)物。由瘀致毒的機(jī)制可為：因外邪侵襲、情志不遂、飲食不節(jié)、勞逸無(wú)度、年老體虛等致臟腑失調(diào)、氣血失和,津凝血滯,脈絡(luò)痹阻,蘊(yùn)久生熱,釀生毒邪；或因瘀血阻絡(luò)、血溢脈外,瘀久不消,蘊(yùn)而成毒。毒邪致瘀的機(jī)制為：毒邪損傷脈絡(luò),血溢成瘀；毒邪煎熬津血,煉血成瘀；毒邪壅遏氣機(jī),血滯成瘀。由此可見(jiàn),因瘀致毒,因毒致瘀,互相從化,內(nèi)外相引,容易變生它證。其中“毒”起到了至關(guān)重要的作用,是病情加重和惡化的關(guān)鍵,在心血管疾病中容易引發(fā)急性心血管事件[22]。

4 毒瘀互結(jié)是血管再狹窄的病理機(jī)制

在PCI術(shù)過(guò)程中,導(dǎo)絲與血管壁摩擦、球囊高壓擴(kuò)張,使血管內(nèi)皮的完整性遭到破壞,血管內(nèi)皮暴露于血液中,活化的血小板不斷黏附、聚集,引起血管局部急性炎癥反應(yīng),合成并分泌多種炎癥因子,包括CRP、IL-1、6、8、TNF-α等。支架作為異物的存在,可對(duì)血管造成持續(xù)性的刺激,引發(fā)機(jī)體的長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)。這種急慢性炎癥的長(zhǎng)期存在,使炎癥因子長(zhǎng)期高表達(dá),炎癥因子可使組織分解代謝過(guò)程加快,毛細(xì)血管擴(kuò)張,局部產(chǎn)生紅、腫、熱、痛的特點(diǎn)[23]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為毒邪“易腐筋傷脈”,也具有紅、腫、熱、痛的臨床特點(diǎn),可與冠心病所致的斑塊潰爛、炎癥浸潤(rùn)、出血等系列病理改變相聯(lián)系,說(shuō)明炎癥反應(yīng)與中醫(yī)毒邪致病具有高度相關(guān)性。美國(guó)著名心臟病專家Libby[24]在《Scientific American》雜志上形象地把炎癥反應(yīng)稱為“內(nèi)火”。PCI術(shù)后血小板活化、聚集、黏附,激活凝血系統(tǒng),可吸引更多血小板聚集,血栓不斷增大、機(jī)化,致使內(nèi)膜增生,這些病理變化可歸于“瘀血”范疇。基于以上論述,可以認(rèn)為“毒瘀互結(jié)”是血管再狹窄的病理機(jī)制：局部炎癥反應(yīng)是毒,血管內(nèi)膜增生是瘀,二者相互影響,直接構(gòu)成因果關(guān)系。

5 解毒活血法在血管內(nèi)再狹窄防治中的應(yīng)用

隨著中醫(yī)毒瘀理論的深入研究,有關(guān)“毒瘀互結(jié)”病因病機(jī)及“解毒活血”治則的論述得到不斷完善,逐漸形成較為系統(tǒng)的“毒瘀”致病理論?！秲?nèi)經(jīng)》有云：“血實(shí)宜決之”“熱者寒之”,是解毒活血法治則確立的理論依據(jù)。張仲景在《內(nèi)經(jīng)》中提出了“瘀血”病名,創(chuàng)立了桃核承氣湯、抵擋湯等活血化瘀方劑。其在《金匱要略》中根據(jù)百合狐惑證候的屬性,把毒邪分為陽(yáng)毒和陰毒,對(duì)后世頗有啟發(fā)。華佗在《神醫(yī)秘轉(zhuǎn)》中記載了具有清熱解毒、活血化瘀作用的方劑四妙勇安湯,開(kāi)創(chuàng)了解毒活血法的先河。唐·孫思邈在《千金方》中首創(chuàng)具有涼血解毒、祛瘀生新的犀角地黃湯,此方后來(lái)成為溫病瘀血、熱入營(yíng)血的名方。清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中云：“溫毒在內(nèi)燒煉其血,血受燒煉,其血必凝”,是有關(guān)因毒致瘀的闡述,并創(chuàng)血府逐瘀湯治療“熱毒血瘀”的癥候。清·鮑相璈《驗(yàn)方新編》有云：“毒瘀肝經(jīng),損壞內(nèi)潰,吐血數(shù)發(fā),勢(shì)極多危。毒瘀心包絡(luò),更加兇險(xiǎn),不待時(shí)日”,深刻地說(shuō)明“毒瘀”對(duì)心臟的嚴(yán)重影響?！岸攫觥崩碚撊找娴玫綇V大中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合研究者的重視,并形成活血化瘀、清熱解毒、解毒活血等復(fù)合治法,為指導(dǎo)冠心病PCI術(shù)后ISR熱毒血瘀證型的診斷和治療奠定了理論基礎(chǔ)。目前的一些實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究均證實(shí)了解毒活血法防治血管內(nèi)再狹窄具有一定的科學(xué)性。方俊鋒[25]證實(shí)清熱活血方可顯著改善冠心病PCI術(shù)后患者“熱毒血瘀”證候積分,能降低血漿Lp-PLA2、hs-CRP水平及主要心血管事件發(fā)生率。賈先紅從熱毒觀念論治冠脈介入術(shù)后狹窄,并根據(jù)熱毒輕重伍以不同的活血中藥,取得了較好的臨床療效[26]。張瑩[27]運(yùn)用常規(guī)西藥聯(lián)合解毒活血中成藥(冠心丹參滴丸+穿心蓮片)治療不穩(wěn)定性心絞痛PCI術(shù)后患者,解毒活血中成藥具有顯著抗炎、抗血小板聚集的作用,患者心絞痛計(jì)分和血瘀證計(jì)分明顯改善。實(shí)驗(yàn)研究方面,賈海忠等[28]將具有溫通清解、活血化瘀作用的安替瑞絲方治療造模后髂動(dòng)脈再狹窄的新西蘭兔模型,該方通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞增殖和分泌,改善彈力纖維排列結(jié)構(gòu),從而防止再狹窄的形成。于洪靜等[29]觀察四妙勇安湯含藥血清對(duì)高糖胰島素誘導(dǎo)的兔平滑肌細(xì)胞增殖的影響,發(fā)現(xiàn)該方可以減少血管內(nèi)TNF-α、IL-6分泌,抑制平滑肌增殖。以上研究均證實(shí)解毒活血法防治ISR具有一定療效,從炎癥反應(yīng)角度來(lái)研究解毒活血法防治PCI術(shù)后ISR的作用機(jī)制,具有廣闊的發(fā)展前景。

6 小結(jié)

綜上所述,炎癥反應(yīng)是血管內(nèi)再狹窄的核心機(jī)制,與中醫(yī)“毒瘀”密切相關(guān),解毒活血法可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)阻抑ISR的發(fā)生發(fā)展。但目前有關(guān)ISR病機(jī)、治法的認(rèn)識(shí)都是在原有“胸痹”“心痛”基礎(chǔ)上進(jìn)行得闡述,并未對(duì)ISR的病因、病機(jī)有更深入的探討和創(chuàng)新。結(jié)合祖國(guó)醫(yī)學(xué)有關(guān)“毒邪”的認(rèn)識(shí)和血管內(nèi)再狹窄的發(fā)病特點(diǎn),當(dāng)存在毒瘀互結(jié)的病因病機(jī)。在該病機(jī)的指導(dǎo)下可對(duì)大量具有清熱解毒活血作用的單藥及方劑進(jìn)行藥理學(xué)方面的研究,按照循證醫(yī)學(xué)要求評(píng)價(jià)解毒活血方藥的臨床療效,并明確解毒活血中藥是通過(guò)哪些途徑抑制炎癥反應(yīng)從而達(dá)到防治ISR的作用,這就需要我們臨床醫(yī)生及科研工作者從信號(hào)通路、受體途徑以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等角度揭示解毒活血法防治ISR的科學(xué)性和有效性,從而為解毒活血中藥防治ISR提供臨床理論支持。