馬曉燕

強迫癥是一種常見且經(jīng)常發(fā)生的具有持續(xù)闖入性思維、重復行為和過度焦慮特征的令人沮喪的神經(jīng)精神疾病。強迫癥在一般人群中終生患病率為2%～3%[1]，最近的證據(jù)顯示有10%～27%的強迫癥患者企圖自殺[2]，5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)作為治療強迫癥的一線治療藥物，但是仍有40%～60%的患者有難以治療的癥狀，這些患者通常被稱為難治性強迫[3]。目前，國際研究機構對難治性強迫癥的定義是指：強迫癥患者足量(推薦劑量的最高劑量)、足療程(一般8～10周)使用包括氯米帕明的3種SSRI類藥物治療無效，即可成為難治性強迫癥[4]。難治性強迫癥的治療仍是精神科難以解決的瓶頸，這跟難治性強迫癥的發(fā)病機制不明有關，因此，現(xiàn)將難治性強迫癥的研究進展綜述如下。

1 難治性強迫癥的神經(jīng)環(huán)路異常

關于難治性強迫癥，目前比較公認的神經(jīng)病理特征為皮層-紋狀體-丘腦-皮層(Cortico-Striatal-Thalamic-Cortical, CSTC)環(huán)路/眶額葉等腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路異常，導致出現(xiàn)難治性強迫癥狀。近年來，隨著影像醫(yī)學的高速發(fā)展[5]，許多研究通過非侵入性的神經(jīng)成像方法證實了強迫癥患者CSTC神經(jīng)環(huán)路的異常[6]。從功能結構影像角度，目前公認的特征是，前額葉-紋狀體-丘腦-皮層通路及眶額葉-紋狀體-丘腦通路結構異常是難治性強迫癥的病理生理學特征[7]。這些環(huán)路中關鍵的節(jié)點腦區(qū)，包括眶額葉、丘腦、前扣帶回和尾狀核被認為和強迫癥的發(fā)生有密切關系。

2 難治性強迫癥的腦影像學研究

Atmaca M等[8]研究發(fā)現(xiàn)難治性強迫癥可能與眶額葉和丘腦有關系。2007年Atmaca M等[9]研究發(fā)現(xiàn)難治性強迫癥患者和治療有反應的強迫癥患者的腦影像結構存在差異，難治性強迫癥患者左、右側(cè)丘腦體積明顯大于治療有反應的強迫癥患者和健康對照組。2008年Atmaca M等[10]的研究小組發(fā)現(xiàn)難治性強迫癥和海馬、杏仁核異常有關，難治性強迫癥患者海馬和杏仁核體積明顯小于健康對照組。針對強迫癥患者眶額葉-皮層下高活性的狀態(tài)，神經(jīng)外科采用侵入性外科手術治療難治性強迫癥獲得療效。前扣帶切除術、前膠囊切除術、尾狀核切除術和膠囊切除術的應用都是為了破壞CSTC神經(jīng)環(huán)路中前額葉-皮層以及皮層下區(qū)域的連接，相當比例的患者在手術之后癥狀明顯改善[11]。2008年Menzies L等[12]通過影像學研究同樣證實了強迫癥患者確實存在眶額葉-皮層下結構異常。此外，Cecconi JP等[13]研究發(fā)現(xiàn)5例難治性強迫癥患者應用伽馬腹側(cè)膠囊切除術后一年出現(xiàn)右前額葉灰質(zhì)體積增加。

針對難治性強迫癥的治療，深部腦刺激作為一種無創(chuàng)的可逆的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療手段，獲得一定的療效。Nuttin BJ等[14]和Abelson JL等[15]應用高頻深部腦刺激治療難治性強迫癥，發(fā)現(xiàn)患者強迫癥狀明顯減少，并通過影像學發(fā)現(xiàn)患者眶額葉皮層活性明顯下降。而Abelson JL等[15]應用深部腦刺激刺激前內(nèi)囊對難治性強迫癥患者有效，療效可能與刺激前內(nèi)囊導致丘腦和眶額葉皮層的連接中斷有關。還有研究表明應用深部腦刺激刺激伏隔核對強迫癥患者有療效[16]，并通過大鼠對其機制研究發(fā)現(xiàn)，眶額葉活性降低是通過對皮層-紋狀體連接的抑制作用實現(xiàn)的。Aouizerate B等[17]應用深部腦刺激刺激前囊，發(fā)現(xiàn)前額葉的代謝活性降低，特別是膝下前扣帶。

從上述影像學研究中發(fā)現(xiàn)，難治性強迫癥的發(fā)生與眶額葉-皮層下的神經(jīng)通路異常密切相關，不同于強迫癥經(jīng)典的CSTC神經(jīng)通路異常。

3 難治性強迫癥的基因研究

3.1 難治性強迫癥與5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因 關于強迫癥的治療，藥物治療中SSRI作為一線治療藥物，是在實用指南、Meta分析和治療實踐中都得到支持的。SSRI作為治療強迫癥的一線治療藥物，能夠阻止5-羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白發(fā)揮作用(5-羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白主要負責對電位觸發(fā)后釋放到突觸間隙的5-羥色胺的吸收，從而促進突觸內(nèi)5-羥色胺濃度的增加)。有研究應用單光子發(fā)射計算機斷層掃描未用藥的強迫癥患者，發(fā)現(xiàn)丘腦/下丘腦、中腦及腦干等5-羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白的異常減少[18]。經(jīng)過一年SSRI類藥物西酞普蘭的有效治療，影像學發(fā)現(xiàn)丘腦、中腦和腦干的5-羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白密度正常[19]。影像學研究證實了5-羥色胺轉(zhuǎn)運體在有效的SSRI治療中的重要作用。SSRI類藥物在治療強迫癥時，表現(xiàn)明顯的療效延遲，可能跟5-羥色胺轉(zhuǎn)運體蛋白轉(zhuǎn)錄的效率有關。

5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因(SLC6A4基因)是學者們很感興趣的基因，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體位于5-羥色胺能神經(jīng)元突觸前膜上，它對于調(diào)節(jié)血清素維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著至關重要的作用，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體能夠重吸收通過神經(jīng)傳導釋放在突觸間隙的5-羥色胺。因此，SLC6A4基因也是強迫癥病因研究中重要的候選基因之一。

3.2 難治性強迫癥與谷氨酸轉(zhuǎn)運體基因 波譜磁共振技術已被應用于強迫癥的神經(jīng)生物學改變，動物和人類研究已經(jīng)顯示CSTC谷氨酸代謝異?？赡軐е聫娖劝Y的癥狀[20]。兒童強迫癥患者的前扣帶皮層谷氨酸減少。強迫癥的眶額葉-皮層下通路的過度活動和谷氨酸水平增加的高活性導致直接途徑和間接途徑的不平衡有關。最近的研究應用波譜磁共振技術，證實了強迫癥患者存在谷氨酸介導的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦功能障礙[21]。

谷氨酸是成人大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦脊液中，濃度高達8～10 mmol/kg甚至更高[22]。谷氨酸投射在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的幾乎所有電路中，包括皮質(zhì)內(nèi)連接、皮質(zhì)下連接和皮質(zhì)下系統(tǒng)，如基底神經(jīng)節(jié)、小腦、丘腦和腦干電路，谷氨酸的積累對神經(jīng)元是有毒的，因為它會引發(fā)在興奮毒性過程中大量的生化反應。過量的谷氨酸一直被認為會導致神經(jīng)元死亡，這種現(xiàn)象被稱為興奮毒性。因此，谷氨酸濃度必須受到嚴格調(diào)控，調(diào)節(jié)的主要方式是通過高親和力谷氨酸轉(zhuǎn)運體，有效清除突觸外及突觸周圍谷氨酸，谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白能迅速地從細胞外的空間中移除谷氨酸，以終止突觸的傳播，研究表明強迫癥患者組的腦脊液中谷氨酸濃度較對照組升高[23]。膠質(zhì)細胞(主要是星形細胞)上的谷氨酸轉(zhuǎn)運體主要負責清除大多數(shù)谷氨酸，這些星形細胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運體是谷氨酸調(diào)節(jié)藥物的調(diào)節(jié)靶點，在難治性強迫癥的治療上顯示出前景。谷氨酸轉(zhuǎn)運體蛋白在限制外源性神經(jīng)遞質(zhì)受體的激活以及隨之產(chǎn)生的興奮毒性方面起著關鍵作用[24]。

谷氨酸轉(zhuǎn)運體基因SLC1A1與強迫癥的關聯(lián)已被研究證實，而且這種關聯(lián)在隨后研究中被復制和闡述[25]。SLC1A1編碼神經(jīng)谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白，是強迫癥的候選基因。而且，根據(jù)基因連鎖和關聯(lián)研究結果，SLC1A1是強迫癥最有影響力的生物學候選基因[26]。SLC1A1是一個強大的候選基因，越來越多的證據(jù)表明谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)在皮質(zhì)-紋狀體-丘腦神經(jīng)環(huán)路的異常在強迫癥發(fā)病機制中的作用。這種異常在動物實驗中得到證實，動物模型證實，皮質(zhì)-紋狀體谷氨酸鹽輸出量增加的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出一種表型，強迫癥和強迫癥譜系障礙，包括廣義的固執(zhí)行為，強迫性跳躍等。誘導星形膠質(zhì)細胞特異EAAT2(GLT1)敲除小鼠，顯示出病理性重復行為，SLC1A1基因在大腦皮層、紋狀體和丘腦中有很高的表達能力，而這些腦區(qū)都是強迫癥CSTC環(huán)路中的重要腦區(qū)[27]。

Abdolhosseinzadeh S等[28]研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白基因在SSRI治療強迫癥反應中具有一定的作用，研究谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白基因在藥物遺傳學中具有重要意義。

4 難治性強迫癥的治療進展

關于難治性強迫癥的治療，目前尚無規(guī)范的治療指南，但是研究者進行了很多嘗試，包括藥物治療及非藥物治療。SSRI類藥物仍然作為一線治療藥物，針對難治性強迫癥，研究者嘗試聯(lián)合應用一些抗精神病藥物、心境穩(wěn)定劑及谷氨酸拮抗藥物等作為增效治療策略[29]。最近的一項研究根據(jù)既往研究他汀藥物可以改變中樞的多巴胺活性，并對谷氨酸有一定調(diào)節(jié)作用，應用阿托伐他汀治療難治性強迫癥顯示出一定療效[30]。非藥物治療包括心理治療、深部腦刺激、經(jīng)顱直流電刺激、神經(jīng)外科切除手術、神經(jīng)外科切除手術聯(lián)合深部腦刺激，都對難治性強迫癥有一定的療效。

綜上所述，難治性強迫癥的病理機制不明，為臨床治療帶來難度，盡管研究者采用藥物擴大治療策略及應用非藥物治療手段均取得了一定的療效，但是其病理機制不明是其不能獲得滿意療效的關鍵，探尋其發(fā)病機制，才能找到針對性治療靶點，影像遺傳學可能為今后探尋難治性強迫癥的病理特征提供依據(jù)。