武孟麗

超說(shuō)明書(shū)用藥(off-label use)系指臨床藥品的實(shí)際使用與藥品說(shuō)明書(shū)中界定不同的情況，又稱(chēng)超范圍用藥，包括超適應(yīng)證用藥、超患者人群用藥、超劑量用藥等情形。由于藥品說(shuō)明書(shū)嚴(yán)重滯后于醫(yī)學(xué)發(fā)展，超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床各科廣泛存在。在北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥的調(diào)查與分析中，共抽取755張?zhí)幏剑治? 044條用藥記錄，超說(shuō)明書(shū)用藥率為38.15%[1]。在精神科，超說(shuō)明書(shū)用藥同樣普遍存在。2007財(cái)年美國(guó)退伍軍人事務(wù)部醫(yī)療保健系統(tǒng)中，有279 778名患者接受了抗精神病藥物的治療，其中60.2%的患者存在著超說(shuō)明書(shū)使用情況；超說(shuō)明書(shū)用藥的精神障礙診斷有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)41.8%，輕性抑郁障礙39.5%，重性抑郁障礙23.4%，焦慮障礙20.0%，酒精濫用和依賴(lài)15.1%，藥物濫用和依賴(lài)12.6%。在超說(shuō)明書(shū)使用的藥物中，喹硫平占比43%，利培酮21%，典型抗精神病藥20%，奧氮平7.5%[2]。來(lái)自于丹麥的兒童和青少年藥品使用登記冊(cè)顯示，186 831張?zhí)幏街?，?8%的處方存在超說(shuō)明書(shū)用藥[3]。近年，德國(guó)兒科精神病門(mén)診患者抗精神病藥的超說(shuō)明書(shū)使用率也有大幅度增加，從61.0%增長(zhǎng)到69.5%[5]。國(guó)內(nèi)，包文斌[4]隨機(jī)抽取了2017 年上半年的5 000張精神科門(mén)診處方，超說(shuō)明書(shū)用藥處方632張，占比12.64%，其中最常見(jiàn)的形式是超適應(yīng)證用藥。還有一項(xiàng)對(duì)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院的回顧性研究，抽取了2013年1月1日～2016年1月1日期間兒童及青少年門(mén)診29 326例電子藥物處方，依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行判斷，兒童青少年抗精神病藥的超說(shuō)明書(shū)使用分別為奧氮平24.42%，喹硫平15.93%，阿立哌唑13.56%，氨磺必利7.40%，吡啶酮5.80%，齊拉西酮5.02%和哌羅匹隆1.99%[5]。

精神疾病多屬于慢性疾病，需長(zhǎng)期系統(tǒng)治療，其治療方案多來(lái)自于急性期的住院治療方案，上述研究對(duì)象多為門(mén)診患者，而國(guó)內(nèi)外尚缺乏住院精神病患者抗精神病藥物的超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查。因此，本研究以精神病專(zhuān)科醫(yī)療機(jī)構(gòu)的精神病住院患者為研究對(duì)象，采用病歷資料回顧性調(diào)查的方法，分析抗精神病藥物超說(shuō)明書(shū)用藥的狀況及其合理性，以期了解中國(guó)精神醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗精神病藥的超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)況，為制訂《中國(guó)精神科超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 以濟(jì)寧市精神病防治院2017年出院的精神障礙住院患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)出院診斷符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10版(ICD-10)精神與行為障礙分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)出院時(shí)間為2017年1月1日～12月31日；(3)住院期間使用了抗精神病藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院時(shí)間<3 d，或>180 d；(2)住院期間死亡；(3)住院期間因治療需要而出院/轉(zhuǎn)院到非精神病醫(yī)院(非精神科科室)以治療非精神疾?。?4)住院期間未用抗精神病藥物。采用分層整群抽樣的方法選擇調(diào)查樣本。具體步驟：(1)將2017年出院的精神疾病患者按照出院時(shí)間分成六層，每層兩個(gè)月；(2)在每層中采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)選擇1周的出院患者作為篩查樣本；(3)在篩查樣本中符合入組標(biāo)準(zhǔn)和不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者作為本次調(diào)查的樣本；(4)研究期間住院次數(shù)超過(guò)1次，且被2次或以上抽中者，以首次抽樣的住院病歷為準(zhǔn)。本調(diào)查經(jīng)過(guò)研究單位倫理委員會(huì)的審查同意。

調(diào)查共篩查樣本1 362例，符合入組標(biāo)準(zhǔn)(1)、(2)和不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者1 068例，使用了抗精神病藥物者907例。其中男420例(46.3%)，女487例(53.7%)，年齡8～84歲，平均年齡(41.40±15.75)歲。婚姻狀況：已婚599例(66.0%)，未婚223例(24.6%)，離異57例(6.3%)，喪偶28例(3.1%)； 受教育程度：文盲101例(11.1%)，小學(xué)204例(22.5%)，初中327例(36.1%)，高中/中專(zhuān)/技校173例(19.1%)，大專(zhuān)49例(5.4%)，大學(xué)或以上53例(5.8%)； 民族：漢族900例(99.2%)，少數(shù)民族7例(0.8%)； 職業(yè)：農(nóng)業(yè)生產(chǎn)人員581例(64.1%)，生產(chǎn)運(yùn)輸人員27例(3.0%)，商業(yè)服務(wù)個(gè)體18例(2.0%)，專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員62例(6.8%)，公務(wù)員6例(0.7%)，學(xué)生76例(8.4%)，離退休人員39例(4.3%)，無(wú)業(yè)/待業(yè)人員98例(10.8%)。住院天數(shù)3～178 d，平均住院天數(shù)(43.08±31.38)d。病程0.01～55.00年，平均病程(8.85±10.23)年。首發(fā)者259例(28.6%)，再發(fā)者648例(71.4%)。 既往診療者713例(78.6%)，未診療者194例(21.4%)。入院前1個(gè)月服藥：規(guī)律服藥者176例(19.4%)，斷續(xù)服藥者135例(14.9%)，未服藥者455例(50.2%)，不詳者141例(15.5%)。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查工具 《住院精神障礙患者所用精神藥物超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查表》為自編，內(nèi)容包括患者一般人口學(xué)特征、疾病相關(guān)信息、住院期間抗精神病藥物使用信息等。疾病相關(guān)信息包括：出院精神疾病診斷、發(fā)病年齡、病程、本院住院次數(shù)(包括本次住院)、既往住院次數(shù)、既往服用情況、家族史、軀體疾病診斷等；抗精神病藥物使用信息包括：抗精神病藥物應(yīng)用的名稱(chēng)(通用名)、用藥目的、每種藥物的首末次用藥日期、初次用藥劑量、最大服用劑量及日期、用藥時(shí)間最長(zhǎng)的藥物劑量及時(shí)間等。

1.2.2 調(diào)查方法 采用調(diào)查單位電子病歷系統(tǒng)，用隨機(jī)的方法選取1周的出院患者為篩查樣本，對(duì)篩查樣本中的每一位精神病患者的信息依據(jù)《住院精神病患者所用精神藥物超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查表》逐一進(jìn)行采集，采集后將患者的信息逐一輸入SPSS系統(tǒng)以便分析。

符合入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的907例患者的精神科疾病診斷名稱(chēng)共計(jì)54種，為便于統(tǒng)計(jì)分析，依據(jù)ICD-10精神與行為障礙分類(lèi)和臨床用藥的相似程度，將上述診斷分為9類(lèi)：精神分裂癥及其他精神病性障礙、抑郁障礙、雙相情感障礙(包括單相躁狂、雙相躁狂和雙相混合狀態(tài))、雙相抑郁障礙、輕性精神疾病(主要系指神經(jīng)癥性障礙、軀體形式障礙及應(yīng)激相關(guān)障礙等，如焦慮障礙、強(qiáng)迫癥、失眠癥、軀體化障礙等)、分離和轉(zhuǎn)換性障礙、腦器質(zhì)性精神障礙(包括癡呆、癲癇所致精神障礙、腦血管病所致精神障礙、腦外傷所致精神障礙、酒精所致精神障礙、苯丙胺所致精神障礙、精神發(fā)育遲滯等)、兒童青少年精神障礙(包括兒童青少年情緒障礙、兒童精神分裂癥、抽動(dòng)癥、注意缺陷多動(dòng)綜合征等)及其他精神障礙。

1.2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥的判定 判定依據(jù)是CFDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)。判定方法是依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)患者使用的每一種抗精神病藥物是否屬于超適應(yīng)證用藥、超人群用藥、超劑量用藥逐一進(jìn)行判定。如果患者使用的抗精神病藥任何一種方式被判定為超說(shuō)明書(shū)用藥，則該患者就為超說(shuō)明書(shū)用藥。如氨磺必利用于10歲的分離性障礙患者，即屬于超適應(yīng)證用藥，也屬于超人群用藥，計(jì)算總超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)算為1例患者。

超說(shuō)明書(shū)判定的一般說(shuō)明：(1)說(shuō)明書(shū)中的有關(guān)描述如“兒童和青少年的安全性和有效性尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)”“對(duì)于15歲以下兒童尚缺乏足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)”“尚無(wú)在18歲以下人群中的研究情況”“孕婦利大于弊時(shí)可以使用”“謹(jǐn)慎使用”等視為可以使用；(2)“禁用”“不推薦使用”“不適合”等都判定為超說(shuō)明書(shū)用藥；(3)“嚴(yán)重肝功能不全”“腎功能不全”“未經(jīng)治療的窄角型青光眼患者”等均視為不存在此種情況。本調(diào)查中的女性都視為非孕婦和非哺乳期女性。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥率調(diào)查樣本 抗精神病藥物總體超說(shuō)明書(shū)用藥率為50.6%，其中超適應(yīng)證用藥率為48.3%，超劑量用藥率為2.1%，超人群用藥率僅為0.2%。見(jiàn)表1。超人群用藥有2例，為氨磺必利分別用在了13歲和17歲兩例患者。發(fā)生的19例超劑量用藥藥物是奧氮平，超劑量使用范圍22.5～30.0 mg。

表1 男女患者超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型[n(%)]

2.2 不同疾病診斷 住院患者超適應(yīng)證用藥情況在各精神科診斷中，除精神分裂癥住院患者不存在抗精神病藥超適應(yīng)證用藥和雙相情感障礙超適應(yīng)證用藥率為12.4%外，其他診斷患者的超適應(yīng)證用藥幾乎100%存在，如抑郁障礙、雙相抑郁、輕性精神疾病、分離和轉(zhuǎn)換障礙、兒童青少年精神病及其他精神障礙的患者，抗精神病藥超說(shuō)明書(shū)使用率100%，腦器質(zhì)性疾病超說(shuō)明書(shū)使用率為98.3%。見(jiàn)表2。

表2 不同疾病診斷住院患者超適應(yīng)證用藥情況

2.3 不同抗精神病藥超適應(yīng)證使用情況 907例抗精神病藥使用患者共使用了14種抗精神病藥物，排在前6位的依次是奧氮平533例，氟哌啶醇290例，利培酮255例，喹硫平172例，氯氮平88例，阿立哌唑73例，其超適應(yīng)證使用率依次是50.3%、15.9%、17.6%、54.7%、4.5%和30.1%。見(jiàn)表3。

表3 使用前6位的抗精神病藥的超適應(yīng)證使用情況

3 討論

抗精神病藥物(antipsychotic drugs)是指主要用于治療精神分裂癥、躁狂發(fā)作和其他具有精神病性癥狀的精神障礙的藥物，在臨床上使用廣泛。本調(diào)查共抽取了907例抗精神病藥使用患者，其中抗精神病藥說(shuō)明書(shū)外用法459例(50.6%)，說(shuō)明書(shū)用法448例(49.4%)，其中超適應(yīng)證用藥438例(48.3%)，超人群用藥2例(0.2%)，超劑量用藥19例(2.1%)，由此可見(jiàn)，超適應(yīng)證用藥是抗精神病藥物主要的超說(shuō)明書(shū)用藥形式。在2007年對(duì)美國(guó)1996～2003年成人門(mén)診就診的一項(xiàng)研究中，4 770萬(wàn)次就診涉及精神疾病，3 000萬(wàn)次就診涉及抗精神病藥或非典型抗精神病藥(AAP)。在那些單獨(dú)服用AAP的患者中，33%被診斷患有精神分裂癥，35%患有抑郁癥，22%患有雙相情感障礙，13%患有焦慮障礙，2%患有癡呆癥，8%被診斷患有其他診斷[6]。由此可見(jiàn)超適應(yīng)證用藥的普遍性。本研究中的抗精神病藥100%被用于治療精神分裂癥，98.1%用于雙相情感障礙，65.8%用于抑郁癥，76.8%用于雙相抑郁，64.6%用于輕性精神疾病，100%用于分離轉(zhuǎn)換障礙，82.2%用于腦器質(zhì)性障礙，61.5%用于兒童精神病，33.3%用于其他疾病，同上述研究結(jié)果。

在臨床實(shí)踐中，抗精神病藥物的超適應(yīng)證用藥無(wú)法避免，其緣由是我國(guó)對(duì)于酒精使用和依賴(lài)所致精神障礙、分離轉(zhuǎn)換性障礙、軀體化障礙、兒童孤獨(dú)癥等診斷無(wú)相應(yīng)適應(yīng)證的藥物，包括藥物的聯(lián)合用藥，在我國(guó)藥物說(shuō)明書(shū)中也沒(méi)有明確的說(shuō)明。在美國(guó)抗精神病藥物的適應(yīng)證則比較廣泛，藥物與食品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)某些抗精神病藥用于除精神分裂癥、雙相情感障礙外的帕金森病所致精神疾病、兒童孤獨(dú)癥的易激惹與攻擊自傷行為、6歲或13歲以上的精神分裂癥或雙相情感障礙等[7]。此外，國(guó)外的抗精神病藥超說(shuō)明書(shū)用藥主要表現(xiàn)為將抗精神病藥(如利培酮、奧氮平、喹硫平等)用于治療焦慮障礙、腦器質(zhì)性障礙、強(qiáng)迫癥、人格障礙、PTSD、注意障礙、破壞性行為障礙等[7～10]。喹硫平和阿立哌唑與抗抑郁藥聯(lián)合使用也已獲得FDA批準(zhǔn)用于抗抑郁單藥治療的重度抑郁癥[11]。我國(guó)批準(zhǔn)的抗精神病藥適應(yīng)證大多僅為精神分裂癥，少數(shù)藥物有躁狂發(fā)作(如利培酮、奧氮平、氯氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪和喹硫平)，極少數(shù)可以治療腦器質(zhì)性精神障礙和老年性精神病障礙(如奮乃靜、氟哌啶醇片)、還有的僅適用于精神分裂癥急性激越狀態(tài)(如齊拉西酮注射液)。說(shuō)明我國(guó)抗精神病藥物的適應(yīng)證遠(yuǎn)少于國(guó)外的相關(guān)產(chǎn)品。有研究表明，阿立哌唑?qū)和统扇说某閯?dòng)穢語(yǔ)綜合征治療有效[12,13]；一項(xiàng)喹硫平輔助治療難治性抑郁癥的研究表明，喹硫平和其他抗抑郁藥聯(lián)用能增效治療難治性抑郁癥[14]。所以，我國(guó)對(duì)沒(méi)有適應(yīng)證的藥物的診斷及難治性疾病只能選擇超適應(yīng)證用藥。有時(shí)會(huì)利用藥物的不良反應(yīng)來(lái)處理臨床上面臨的實(shí)際問(wèn)題，如利用奧氮平、喹硫平、曲唑酮等藥物的鎮(zhèn)靜作用，來(lái)處理精神科患者的失眠問(wèn)題。由此可見(jiàn)，我國(guó)藥物說(shuō)明書(shū)更新的滯后限制了臨床實(shí)踐的科學(xué)用藥，因此如果過(guò)分強(qiáng)調(diào)按照說(shuō)明書(shū)使用則將阻礙臨床實(shí)踐的開(kāi)展。在臨床超說(shuō)明書(shū)用藥是不可避免的，因此要尊重臨床實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，接受超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性。

本研究中抗精神病藥使用排在前6位的超適應(yīng)證使用情況分別為奧氮平50.3%、氟哌啶醇15.9%、利培酮17.6%、喹硫平54.7%、氯氮平4.5%、阿立哌唑30.1%。這與張?jiān)剖绲萚15]對(duì)2006年精神處方的調(diào)查存在顯著區(qū)別。而2007財(cái)年，使用美國(guó)軍人健康管理系統(tǒng)的一項(xiàng)研究，抗精神病藥超說(shuō)明書(shū)用藥的處方中，喹硫平占43%、利培酮占21%、典型抗精神病藥占20%、奧氮平占7.5%[2]。這可能與醫(yī)院藥房所購(gòu)入的抗精神病藥種類(lèi)有關(guān)，也可能與醫(yī)藥企業(yè)宣傳促銷(xiāo)有關(guān)或者與藥品的價(jià)格存在關(guān)系。由于藥占比的嚴(yán)格控制，醫(yī)師更傾向于價(jià)格低廉效果相當(dāng)?shù)目咕癫∷?，這也促使了價(jià)格相對(duì)低廉的抗精神病藥的超說(shuō)明書(shū)使用。