黃文輝，張明惠，謝風(fēng)華，薛鴻林

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建漳州 363000)

沙格列汀是一種選擇性的二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，通過延緩胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，促進(jìn)胰島素B細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，使血糖降低[1]。此外，沙格列汀還能調(diào)節(jié)胰島B細(xì)胞增殖及凋亡，并修復(fù)損傷的胰島B細(xì)胞，改善胰島細(xì)胞功能，因此臨床廣泛用于糖尿病的治療[2]。2013年關(guān)于沙格列汀的大型臨床試驗(yàn)(SAVOR-TIMI 53)發(fā)現(xiàn)，該藥致心衰的發(fā)生率高于安慰劑[3]。據(jù)此，美國FDA于2014年2月發(fā)布了沙格列汀增加心衰風(fēng)險(xiǎn)的安全警告，并要求廠家對(duì)該藥的藥品說明書進(jìn)行修改，增加有關(guān)心衰風(fēng)險(xiǎn)的新警告[4]。然而，上述結(jié)果在其他研究中并未被發(fā)現(xiàn)，故沙格列汀是否具有增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)性，目前仍具爭議。為了進(jìn)一步闡明沙格列汀與心衰之間的關(guān)系，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)此進(jìn)行檢索和分析，以期為臨床安全用藥提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計(jì)：納入所有包含沙格列汀引起心衰的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)，以安慰劑或其他降糖藥作為對(duì)照均可，文種僅限中文和英文。(2)研究對(duì)象：納入2型糖尿病成年病人，糖尿病診斷符合WHO或美國糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)的標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用2.5、5、10 mg/d沙格列汀單藥或聯(lián)合其他降糖藥(如磺脲類、二甲雙胍或胰島素等)治療；對(duì)照組除了未使用沙格列汀外，其余治療不變。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為心衰的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非RCT，例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；(2)研究對(duì)象合并其他嚴(yán)重疾病；(3)數(shù)據(jù)提取不全或無法提取原文數(shù)據(jù)；(4)隨訪時(shí)間<12周；(5)未出現(xiàn)心衰的結(jié)局指標(biāo)；(6)存在其他無法比較的混雜因素。

1.3 檢索策略 檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))、PubMed 和Cochrane library自建庫至2017年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索以“#1 type 2 diabetes mellitus OR type 2 diabetes”、“#2 saxagliptin OR onglyza”、“#3 cardiac failure OR heart failure”、“#4 randomized controlled trial”為檢索詞。中文檢索以“#1 2型糖尿病”、“#2 沙格列汀”、“#3 心衰”、“#4 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為檢索詞。檢索策略為“#1 AND #2 AND #3 AND #4”，運(yùn)用通配符、邏輯符、范圍運(yùn)算符等制定相應(yīng)的檢索式。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員共同篩選文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取以及交叉核對(duì)，發(fā)生異議則由第三人協(xié)商解決。兩名研究員需首先閱讀文獻(xiàn)題目，隨后閱讀摘要，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除明顯不符的文獻(xiàn)，最后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文閱讀。若納入的文獻(xiàn)包含多個(gè)RCT，應(yīng)準(zhǔn)確識(shí)別是否來自已納入的文獻(xiàn)，避免重復(fù)統(tǒng)計(jì)。提取的信息主要包括：研究名稱、樣本量、干預(yù)措施、聯(lián)用藥物、病人年齡、病程、糖化血紅蛋白(HbAlc)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、隨訪時(shí)間、納入對(duì)象的基本特征、治療方案和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否進(jìn)行分配隱藏；(3)是否實(shí)施盲法(單盲、雙盲)；(4)失訪和退出率，是否采用意向性分析；(5)是否存在選擇性報(bào)道偏倚[5]。按照文獻(xiàn)質(zhì)量由高到低分為3個(gè)等級(jí)：A級(jí)為所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足，發(fā)生偏倚的可能性較低；B級(jí)為≥1條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不清楚或僅部分滿足，存在中等程度的偏倚；C級(jí)為≥1條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性較高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane官網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量。各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)合I2定量評(píng)估文獻(xiàn)間的異質(zhì)性。若P≥0.10且I2≤50%，各文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若P<0.10和/或I2>50%，各文獻(xiàn)間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索共獲得文獻(xiàn)96篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到54篇，閱讀標(biāo)題和摘要后初篩剩下43篇，閱讀全文后排除非RCT文獻(xiàn)17篇，排除未包含心衰的文獻(xiàn)15篇，最終納入11篇文獻(xiàn)(共11項(xiàng)研究)[6-16]進(jìn)行meta分析，所有文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)。

2.2 納入對(duì)象的基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 11篇文獻(xiàn)發(fā)表于2009-2015年，納入對(duì)象的基本特征見表1。11項(xiàng)研究共納入病人22 247例，試驗(yàn)組11 987例，對(duì)照組10 260例。試驗(yàn)組病人應(yīng)用沙格列汀，療程為24周～48個(gè)月，對(duì)照組均以安慰劑或其他降糖藥(格列吡嗪和格列美脲)治療。納入的11項(xiàng)研究均為隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，隨機(jī)方法和分配方法均正確，失訪率為(21.21±12.82)%，均采用意向性分析。11項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)均為A級(jí)，均為多中心RCT，發(fā)生偏倚的可能性較低。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn) 11篇文獻(xiàn)[6-16](n=22 247)報(bào)道了沙格列汀與對(duì)照組治療后出現(xiàn)心衰，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.65)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑和其他降糖藥(格列吡嗪和格列美脲)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.02，1.42)，P=0.03]。

2.3.2 2.5 mg/d沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn) 5篇文獻(xiàn)[6-9,12](n=1265)報(bào)道了2.5 mg/d沙格列汀與對(duì)照組治療后出現(xiàn)心衰的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.75)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示： 2.5 mg/d沙格列汀組E：試驗(yàn)組；HbA1C：糖化血紅蛋白；BMI：體質(zhì)量指數(shù)致心衰的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.69，95%CI(0.31,1.55)，P=0.37]，見圖1。

2.3.3 5 mg/d沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn) 9篇文獻(xiàn)[7-11,13-16](n=20 125)報(bào)道了5 mg/d沙格列汀與對(duì)照組治療后出現(xiàn)心衰，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：5 mg/d沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑或磺脲類(格列吡嗪和格列美脲)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95%CI(1.05,1.46)，P=0.01]，見圖2。

2.3.4 10 mg/d沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn) 2篇文獻(xiàn)[7,10](n=1346)報(bào)道了10 mg/d沙格列汀與對(duì)照組治療后出現(xiàn)心衰，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：10 mg/d沙格列汀致心衰的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑或二甲雙胍相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.18，95%CI(0.02,1.67)，P=0.13]，見圖3。

3 討 論

Meta分析結(jié)果顯示，2型糖尿病病人使用5 mg/d沙格列汀治療致心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加，而使用2.5或10 mg/d沙格列汀治療時(shí)均不增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)。此結(jié)果與SAVOR-TIMI 53研究結(jié)果一致[3]，提示2型糖尿病病人合并心血管疾病時(shí)應(yīng)避免使用5 mg/d的沙格列汀。迄今為止，沙格列汀增加心衰風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確，但作為DPP-4抑制劑的沙格列汀，在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中有兩項(xiàng)研究可能與沙格列汀致心衰的作用機(jī)制有關(guān)。其中一項(xiàng)是對(duì)左心室功能降低的病人進(jìn)行的研究，經(jīng)過DPP-4抑制劑治療后，病人左心室舒張末期的容積增加，使心臟功能進(jìn)一步降低[17]。另一項(xiàng)為期6周的研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑通過降低病人的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，誘導(dǎo)心血管事件的發(fā)生[18]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：(1)除了5 mg/d沙格列汀單藥治療納入研究的病例數(shù)較多外，2.5、10 mg/d的沙格列汀治療組納入研究的病例數(shù)均較少，10 mg/d沙格列汀治療組僅納入2項(xiàng)研究，缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)；(2)有些心衰病人起病較緩，沙格列汀臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間均較短，大部分為52周內(nèi)，缺乏長期觀察的結(jié)果。

圖1 2.5 mg/d沙格列汀組與對(duì)照組致心衰的風(fēng)險(xiǎn)比較森林圖Figure 1 Forest plot of comparison of cardiac failure risk in the 2.5 mg/d saxagliptin treatment group and the control group

圖2 5 mg/d沙格列汀組與對(duì)照組致心衰的風(fēng)險(xiǎn)比較森林圖Figure 2 Forest plot of comparison of cardiac failure risk in the 5 mg/d saxagliptin treatment group and the control group

圖3 10 mg/d沙格列汀組與對(duì)照組致心衰的風(fēng)險(xiǎn)比較森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of cardiac failure risk in the 10 mg/d saxagliptin treatment group and the control group