腎移植術(shù)后感染性腹瀉的診療分析

王俊全 祝清國(guó)

摘要：腎移植是挽救晚期慢性腎衰竭患者的最佳方式，與長(zhǎng)期透析比較可使患者獲得更長(zhǎng)久的生存率，但由于術(shù)后需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑和相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的抗生素，極易容易引起腸道菌群紊亂和腸道感染，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。本文著重回顧了有關(guān)腎移植受者感染性腹瀉的現(xiàn)有文獻(xiàn)，對(duì)腎移植后感染性腹瀉的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，并希望為臨床能尋找到高效可靠的移植后感染性腹瀉的評(píng)估方法提供一定的思路。

關(guān)鍵詞：腎移植;腹瀉;感染性;免疫抑制

中圖分類號(hào)：R699.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.017

文章編號(hào)：1006-1959（2019）02-0051-04

腎移植（kidney transplantation）是目前治療治療終末期腎病的有效方法，隨著新型免疫抑制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用及內(nèi)外科技術(shù)的提高，腎移植成功率已明顯提高，各種排斥反應(yīng)及感染等并發(fā)癥的發(fā)生率也逐漸降低，但移植后腹瀉的發(fā)病率仍未見(jiàn)降低，且未引起臨床醫(yī)師的足夠重視。術(shù)后需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、激素及相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使用抗生素，致使大部分患者抵抗力降低，而其中一部分患者主要表現(xiàn)為腸道被各種微生物侵襲，引起一系列胃腸道癥狀，其中以腹瀉最為常見(jiàn)。本文主要通過(guò)查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)，對(duì)臨床上常見(jiàn)的移植后感染性腹瀉進(jìn)行分類，并對(duì)其進(jìn)行分析。

1流行病學(xué)

據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)分析，術(shù)后3 年腹瀉的累積發(fā)生率為22%[1]。美國(guó)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)器官共享登記處的報(bào)告顯示，腎移植后1年、2年和3年腹瀉的累積發(fā)病率分別為11.5%、17.5%和22.6%。然而，在對(duì)4232名斯堪的納維亞腎移植受者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，53%的參與者均訴有腹瀉的問(wèn)題，而其醫(yī)生估計(jì)移植后腹瀉的發(fā)病率只有6.9%[2]。由此可見(jiàn)，臨床醫(yī)生未充分認(rèn)識(shí)到移植后腹瀉的重要性。胃腸道癥狀的產(chǎn)生通常會(huì)導(dǎo)致腎移植受者的生活質(zhì)量下降。最近美國(guó)一家移植中心的一項(xiàng)回顧性研究分析了18個(gè)月內(nèi)住院移植受者腹瀉的診斷情況，大多數(shù)患者腹瀉發(fā)作沒(méi)有明顯的誘因并且通常是自限性的。最常見(jiàn)的病因包括艱難梭菌感染（CDI）、諾如病毒感染和巨細(xì)胞病毒（CMV）胃腸道感染[3]。服用麥考酚酸莫酯（mycophenolate mofetil，MMF）或霉酚酸（mycofenolic acid，MPA）并被診斷為腹瀉的人中約有32%的人在適量減少免疫抑制劑用量后癥狀有所改善[4]。因此明確腹瀉的病因及感染性腹瀉的致瀉病原體尤為重要，對(duì)后續(xù)治療及提高腎移植受者生活質(zhì)量起到?jīng)Q定性作用。

2腎移植后腹瀉的原因

2.1免疫抑制劑的使用? 關(guān)于移植后腹瀉的原因的研究分析相對(duì)較少。MMF和腸溶霉酚酸鈉（EC-MPS）長(zhǎng)期以來(lái)一直與移植后腹瀉有關(guān)。目前國(guó)外的研究結(jié)果顯示腎移植術(shù)后腹瀉的發(fā)病率呈現(xiàn)增高的趨勢(shì)，并明確腎移植后腹瀉的發(fā)生和免疫抑制劑的應(yīng)用密切相關(guān)： 應(yīng)用MMF 較硫唑嘌呤（Aza）的腹瀉發(fā)生率高[5]。MMF引起的腹瀉的機(jī)制仍然未知。一種可能的機(jī)制是胃腸上皮細(xì)胞可能部分依賴于嘌呤合成生長(zhǎng)和增殖的從頭途徑，因此，易受MPA抑制導(dǎo)致腹瀉。根據(jù)藥物使用的劑量和持續(xù)時(shí)間，他克莫司的使用可能與29%～64%的患者腹瀉有關(guān)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起腹瀉的機(jī)制仍不清楚，盡管假設(shè)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致腸胃動(dòng)素受體的刺激。大多數(shù)他克莫司相關(guān)的胃腸道副作用只有輕微的癥狀，很少需要停藥。西羅莫司在14%～42%的治療患者中引起自限性腹瀉。西羅莫司引起腹瀉的機(jī)制尚不清楚，盡管藥物誘導(dǎo)的空腸絨毛萎縮和與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的促進(jìn)性結(jié)構(gòu)同源性已被提出作為可能的解釋。并且在一些移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者中，抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和抗T細(xì)胞抗體（OKT3）治療都與腹瀉相關(guān)，腹瀉可自發(fā)消退[6]。有研究顯示，約50%的患者可以通過(guò)停用與腹瀉相關(guān)的非免疫抑制藥物或治療并發(fā)感染（最常見(jiàn)的是彎曲桿菌或CMV來(lái)緩解腹瀉癥狀。在其余患者中，免疫抑制劑（最常見(jiàn)的是MMF）治療劑量的變化可使約2/3的患者腹瀉緩解。長(zhǎng)期服用激素可導(dǎo)致一系列副作用，如腎上腺皮質(zhì)醇增多癥、代謝紊亂、加重和誘發(fā)感染、長(zhǎng)期終末期腎病患者腸道內(nèi)長(zhǎng)期菌群失調(diào)、腸道內(nèi)毒素堆積、移植后的患者長(zhǎng)期服用激素可致腸道感染及菌群失調(diào)的癥狀加重，致使腹瀉加重[4]。術(shù)后長(zhǎng)期使用抗生素，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD），移植后患者發(fā)生ADD主要是由于應(yīng)用抗生素引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致條件致病菌過(guò)度增殖，從而發(fā)生腹瀉。但值得慶幸的是，激素和ADD所致腹瀉均可通過(guò)控制藥物劑量來(lái)緩解腹瀉癥狀。

2.2感染? DIDACT研究的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于感染性腹瀉患者而言，CMV和艱難梭菌（CDI）是常見(jiàn)的病原體，約50%的患者腹瀉由CMV引起[7]。移植后第1個(gè)月，患者尚未完全得到免疫抑制，機(jī)會(huì)性病原體感染相對(duì)少見(jiàn)。在移植后的幾個(gè)月后，機(jī)會(huì)性病原體作為感染的原因變得更加明顯。而且個(gè)體也暴露于與社區(qū)感染相關(guān)的常見(jiàn)病原體，如諾羅病毒和腸致病性細(xì)菌。艱難梭菌，CMV和諾如病毒是這一人群腹瀉的重要原因，在診治過(guò)程中應(yīng)該更為注意這些病原體[3]。

2.2.1諾如病毒? 慢性諾如病毒對(duì)各個(gè)年齡段均普遍易感，尤其是兒童、老年人、免疫缺陷者及器官移植患者[8]。諾如病毒感染是腎移植受者移植后腹瀉的主要感染原因之一，這表明過(guò)去許多移植后腹瀉病例可能錯(cuò)誤的認(rèn)為是免疫抑制藥物的毒性，導(dǎo)致誤診和不恰當(dāng)?shù)闹委?。在最初的急性期，患者通常?huì)有更典型的疾病，包括惡心、嘔吐、嚴(yán)重腹瀉（水樣便，10～20 次/d）、腹痛、有時(shí)甚至發(fā)熱。

2.2.2巨細(xì)胞病毒? 巨細(xì)胞病毒（CMV）是影響實(shí)體器官移植（SOT）患者最常見(jiàn)的感染性并發(fā)癥之一，并且與顯著的發(fā)病率和偶發(fā)死亡率相關(guān)[9]。在成人中，免疫功能低下患者的CMV感染往往表現(xiàn)為胃腸道并發(fā)癥。結(jié)腸是下消化道感染最常見(jiàn)部位，而食管和胃是受影響最嚴(yán)重的上胃腸道的常見(jiàn)部位[10]。CMV感染與移植后免疫抑制水平之間似乎存在直接相關(guān)性。

2.2.3輪狀病毒? 有關(guān)SOT受者患者輪狀病毒感染的流行病學(xué)和臨床特征的數(shù)據(jù)有限。然而，輪狀病毒感染的嚴(yán)重過(guò)程在兒科和成人SOT受者患者中越來(lái)越受到重視。有研究顯示[11]，1.5%的SOT受者患者被診斷為輪狀病毒感染，大多數(shù)病例發(fā)生在兒科患者和接受肝移植的患者。

2.2.4腺病毒? 成人中腺病毒（AdV）血癥常見(jiàn)于移植后早期（6.5%～22.5%），并且10%的病例中可能與胃腸道癥狀有關(guān)。AdV的流行病學(xué)在SOT人群和一般人群中相似。而免疫功能低下者AdV可再次激活或產(chǎn)生新發(fā)感染，甚至發(fā)生播散性AdV感染[12]。

2.2.5艱難梭菌? CDI是醫(yī)院內(nèi)腹瀉的最常見(jiàn)原因，并且在移植后的前幾個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致大多數(shù)感染性腹瀉。據(jù)報(bào)道，移植患者中CDI感染的發(fā)生率在成人腎移植患者中占3.5%～4.5%[13]。CDI發(fā)展的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是最近使用的抗生素，在抗菌藥物中，氟喹諾酮類藥物的風(fēng)險(xiǎn)最高。CDI對(duì)SOT受者的死亡率有顯著影響，死亡率為2.3%～8.5%[14]。

3診治策略

3.1病因評(píng)估? 評(píng)估并嘗試診斷移植受者腹瀉的原因是十分重要的。臨床醫(yī)生必須區(qū)分腹瀉的非感染性和傳染性原因。在SOT接受者中需要考慮的另一個(gè)重要因素是免疫抑制藥物的不必要減少，以試圖控制腹瀉。

3.2檢查方式? CDI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是基于細(xì)胞的細(xì)胞毒性測(cè)定。然而，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室使用更簡(jiǎn)單、更便宜和更快速的糞便酶免疫測(cè)定或?qū)崟r(shí)PCR測(cè)試。這些檢測(cè)對(duì)CDI具有高靈敏度和特異性 [15]。移植后的患者可以是艱難梭菌的無(wú)癥狀攜帶者，但多數(shù)情況下其可能會(huì)出現(xiàn)腹瀉，腸梗阻，膿腫或中毒性巨結(jié)腸。

CMV病毒血癥的存在可用于診斷組織侵襲性CMV疾病。許多患有CMV結(jié)腸炎的患者將通過(guò)PCR獲得血液中CMV復(fù)制的證據(jù)，盡管大約15%是陰性結(jié)果[16]。血清學(xué)的診斷價(jià)值可能限于確定成人群體中的活動(dòng)性感染并且有益于新發(fā)病感染的診斷。常規(guī)培養(yǎng)的缺點(diǎn)是靈敏度低，潛伏期長(zhǎng)，病毒數(shù)量不足，假陰性率高?？偟膩?lái)說(shuō)，CMV胃腸道疾病的明確診斷通常依賴于胃腸道受累的內(nèi)鏡證據(jù)。CMV在組織病理學(xué)上被證實(shí)具有特征性腫脹的細(xì)胞，其含有“貓頭鷹”眼樣的核內(nèi)包涵體，或可通過(guò)pp65的免疫組織化學(xué)染色。雖然這種方法被認(rèn)為是診斷CMV活動(dòng)性疾病的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但病毒包涵體不易被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槠浞浅：币?jiàn)[17]。

通過(guò)PCR診斷諾如病毒可以在糞便，嘔吐物，食物和環(huán)境標(biāo)本上進(jìn)行[18]。目前可獲得的測(cè)定方法是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的xTAG胃腸道-病原體小組（Luminex Corp.，Austin，Texas，USA），其允許同時(shí)檢測(cè)三種病毒，即諾羅病毒GⅠ/G-Ⅱ，輪狀病毒A和AdV 40/41，9種細(xì)菌和3種寄生蟲(chóng)，但該試驗(yàn)尚未在免疫受損人群中進(jìn)行系統(tǒng)檢測(cè)[18]。

免疫檢測(cè)最常用于快速檢測(cè)糞便樣本中的輪狀病毒抗原[19]。其他診斷方法如細(xì)胞培養(yǎng)，實(shí)時(shí)PCR和電子顯微鏡因有高度的特異性和靈敏度，仍然作為參考方法。

AdV可通過(guò)病毒培養(yǎng)，直接抗原檢測(cè)，組織病理學(xué)和PCR診斷。雖然傳統(tǒng)的認(rèn)為培養(yǎng)方法是診斷AdV的金標(biāo)準(zhǔn)，但是可能需要長(zhǎng)達(dá)28 d才能產(chǎn)生細(xì)胞病變效應(yīng)，并且與腹瀉相關(guān)的血清型在細(xì)胞培養(yǎng)中不能很好地生長(zhǎng)。目前，已開(kāi)發(fā)出直接抗原系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)許多常見(jiàn)血清型，但其在免疫功能低下患者中的臨床應(yīng)用尚不清楚[20]。患者樣本中AdV的檢測(cè)盡量與組織病理學(xué)和臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，以便于區(qū)分AdV疾病和無(wú)癥狀感染。

3.3防治策略? SOT受者患者的初始治療包括非達(dá)霉素，甲硝唑或萬(wàn)古霉素，對(duì)于更嚴(yán)重的感染病例，優(yōu)選萬(wàn)古霉素。多數(shù)滴蟲(chóng)感染的患者對(duì)甲硝唑治療有效[21];持續(xù)性和更嚴(yán)重的病例需要口服萬(wàn)古霉素。產(chǎn)毒性梭菌感染的最大挑戰(zhàn)仍然是復(fù)發(fā)、難治性感染的預(yù)防和治療。據(jù)估計(jì)，高達(dá)20%的移植受者至少會(huì)復(fù)發(fā)1次。

CMV結(jié)腸炎患者可以用靜脈注射更昔洛韋（GCV）或口服纈更昔洛韋（valGCV）治療[22]。對(duì)于口服valGCV吸收不充分的存在嘔吐和腹瀉的患者或早期治療已證實(shí)的CMV結(jié)腸炎，常使用靜脈注射GCV?？共《局委煹淖罴殉掷m(xù)時(shí)間取決于患者的臨床和病毒學(xué)反應(yīng)，而不是固定時(shí)期。在停止抗病毒治療之前，應(yīng)滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[23]：①如果最初檢測(cè)到病毒，則治療至少持續(xù)2周;②臨床癥狀已經(jīng)消退;③病毒載量不再可檢測(cè)到。由于部分SOT受者患有復(fù)發(fā)性CMV，因此，組織侵襲性CMV疾病，建議在成功治療后使用valGCV進(jìn)行二次預(yù)防30～90 d。

現(xiàn)階段諾如病毒的一線治療是支持治療，重點(diǎn)是補(bǔ)充液體和電解質(zhì)[24]。目前，管理諾如病毒感染最有效的策略是減少免疫抑制。重要的是要知道諾如病毒是導(dǎo)致移植后腹瀉的關(guān)鍵因素，而MMF通過(guò)預(yù)防病毒的清除和腸上皮的修復(fù)在癥狀的慢性中起關(guān)鍵作用。慢性諾如病毒相關(guān)性腹瀉仍然是導(dǎo)致MMF停藥的主要問(wèn)題，這與排斥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已經(jīng)在有限數(shù)量的患者中嘗試了幾種策略：口服或靜脈內(nèi)免疫球蛋白，母乳，利巴韋林和硝唑尼特。盡管有幾種疫苗在研制中，但目前尚無(wú)可用于諾如病毒的疫苗。由于缺乏特異性治療或疫苗接種，預(yù)防在諾如病毒感染控制中起著特別重要的作用，尤其是手部衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生處理。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心建議用肥皂水適當(dāng)洗手至少20 s。

輪狀病毒目前尚無(wú)治療方法，SOT患者輪狀病毒感染的治療主要是支持性的。建議采取接觸預(yù)防措施以防止病毒傳播。一般的消毒劑（如漂白劑）對(duì)其無(wú)效，因此應(yīng)使用95%乙醇或其他含酒精的消毒劑對(duì)受污染的物體表面進(jìn)行消毒。在美國(guó)，目前批準(zhǔn)使用兩種針對(duì)輪狀病毒的口服疫苗：RotaTeq（RV5）和Rotarix（RV1）[25]。由于兩種疫苗都是減毒活疫苗，移植候選人應(yīng)在移植前接種疫苗，但他們?cè)谝浦埠髣t禁忌使用這類疫苗。

有關(guān)AdV感染的最佳治療方法的數(shù)據(jù)有限。一般來(lái)說(shuō)，AdV引起的腹瀉可以通過(guò)支持治療和減少免疫抑制方案來(lái)控制。有效的傳染病控制措施包括接觸和液滴預(yù)防措施，可以幫助預(yù)防SOT人群的感染。

關(guān)于診斷方法的數(shù)據(jù)有限，各種流行病學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同的病原體是導(dǎo)致腹瀉的原因。一項(xiàng)前瞻性腹瀉診斷和臨床治療研究評(píng)估了逐步前瞻性診斷和治療流程，旨在消除非免疫抑制藥物毒性致病因素，并在調(diào)整免疫抑制方案之前治療感染性原因。該研究確定了108例（28%）患者中30例患者的特定感染原因，最常見(jiàn)的是空腸彎曲菌腸炎和CMV結(jié)腸炎。該研究發(fā)現(xiàn)約50%的患者中，腹瀉在免疫抑制治療中沒(méi)有任何變化而得到解決，在被診斷為細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的39例患者中只有1/3對(duì)抗生素有反應(yīng)。最初，所有腹瀉患者都應(yīng)該檢查他們的治療藥物是否是導(dǎo)致腹瀉的潛在原因，并且應(yīng)該停止不必要的藥物，然后針對(duì)腹瀉的不同原因進(jìn)行特異性檢測(cè)[20]。檢測(cè)方法包括細(xì)菌培養(yǎng)，蟲(chóng)卵和寄生蟲(chóng)的評(píng)估，CMV和艱難梭菌和糞便乳鐵蛋白的PCR。之后是細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的呼氣測(cè)試，免疫抑制劑減量和結(jié)腸鏡檢查。若這些檢查結(jié)果為陰性并且腹瀉持續(xù)存在，則應(yīng)嘗試經(jīng)驗(yàn)性止瀉藥，益生菌和/或無(wú)乳糖飲食。

4總結(jié)

臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉導(dǎo)致移植后腹瀉的常見(jiàn)原因。診斷和治療的直接方法不僅有助于解決腹瀉，還可以預(yù)防可能危及生命的后果，例如移植后的排斥。在以免疫抑制劑藥物作為腎移植后腹瀉的首要原因之前，應(yīng)始終對(duì)其他可能的腹瀉原因進(jìn)行細(xì)致的評(píng)估。必須首先排除傳染誘因和伴隨使用其他易致腹瀉藥物，如質(zhì)子泵抑制劑，抗生素和利尿劑。但若一些腹瀉近期病程內(nèi)無(wú)法找到病因，對(duì)癥治療仍是很關(guān)鍵的，首先改善患者一般狀況，糾正患者酸堿離子水電解質(zhì)的紊亂，然后予患者一般止瀉藥物的治療，在常規(guī)治療的過(guò)程中逐步尋找腹瀉的主要原因。這些治療方式將有助于指導(dǎo)患者的護(hù)理，并提供適當(dāng)?shù)念A(yù)防和及時(shí)診斷措施，以提高腎移植患者的存活率。

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收稿日期：2018-10-21;修回日期：2018-11-16

編輯/馮清亮