黎立喜，馬飛

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

在過去10年，乳腺癌的治療取得了突破性進(jìn)展，早期乳腺癌的治愈率已得到很大提高，但晚期乳腺癌患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量仍有待進(jìn)一步提高。化療作為晚期乳腺癌挽救治療的主要手段，是目前不良反應(yīng)較小的內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療無法完全替代的。但傳統(tǒng)化療往往因?yàn)椴豢杀苊獾哪退?、免疫?yīng)答受損及嚴(yán)重的藥物反應(yīng)導(dǎo)致其長期用藥受到限制，如何在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上優(yōu)化治療模式、延緩耐藥及減少不良反應(yīng)是現(xiàn)階段最大的挑戰(zhàn)。

不同于傳統(tǒng)化療采用最大耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）模式，節(jié)拍化療通過低劑量、高頻度、短間歇的給藥方式，長時(shí)間維持藥物在較低但有效的濃度范圍，同時(shí)減少藥物的不良反應(yīng)。節(jié)拍化療具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、減少藥物不良反應(yīng)及延緩耐藥等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。越來越多關(guān)于節(jié)拍化療治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)及亞臨床試驗(yàn)正在開展，目前臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（https://clinicaltrials.gov）上已注冊(cè)的節(jié)拍化療臨床試驗(yàn)多達(dá)217項(xiàng)，其中有關(guān)乳腺癌治療的有64項(xiàng)。長春瑞濱口服節(jié)拍化療已在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等多種晚期腫瘤的治療中表現(xiàn)出良好的療效[3-7]。本文對(duì)節(jié)拍化療的作用機(jī)制及長春瑞濱節(jié)拍化療在晚期乳腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 節(jié)拍化療的作用機(jī)制

節(jié)拍化療由最初的抗血管生成、抑制腫瘤生長過渡到多靶向抗腫瘤。長春瑞濱口服制劑作為一種微管蛋白抑制劑，通過干擾細(xì)胞有絲分裂過程中微管蛋白的聚集，使細(xì)胞周期停止于有絲分裂中期。除了對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，節(jié)拍化療還具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、增強(qiáng)抗原呈遞、促使腫瘤細(xì)胞休眠等作用。闡明節(jié)拍化療的作用機(jī)制有助于推動(dòng)節(jié)拍化療在乳腺癌臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

1.1 抗血管生成

血管內(nèi)皮生長因子是腫瘤血管生成最強(qiáng)的誘導(dǎo)劑，可為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤血管通常由存在于腫瘤周圍正常脈管系統(tǒng)中內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖和遷移引起，該過程稱為出芽式腫瘤血管生成。節(jié)拍化療可直接促進(jìn)腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長停滯或凋亡，并持續(xù)抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員，也可以通過誘導(dǎo)抑制血管生成的內(nèi)源性抑制劑，下調(diào)血小板反應(yīng)蛋白的表達(dá)水平，持續(xù)抑制腫瘤血管生成[1,8]。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長春瑞濱在連續(xù)24 h和72 h的給藥模式下均對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）的增生具有抑制作用，且呈劑量依賴性，然而重復(fù)的10 nmol/L濃度下連續(xù)72 h的給藥模式較1 μmol/L濃度下連續(xù)24 h的給藥模式可更有效地抑制HUVEC的增生[9]。以上研究表明長春瑞濱節(jié)拍化療具有抗血管生成作用，且長期的節(jié)拍化療較短期的常規(guī)化療的抗血管生成作用更顯著。除了抗血管生成，節(jié)拍化療還可通過促進(jìn)多種促血管生成基因的表達(dá)，促使腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能正?；?，同時(shí)通過抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠[10]。

1.2 免疫調(diào)節(jié)

節(jié)拍化療可以減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cell，Treg）和骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）[11]。免疫抑制細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞均具有抑制作用，Treg數(shù)量減少可促進(jìn)T細(xì)胞增殖并提高其殺傷活性。相反，Treg數(shù)量增加可導(dǎo)致抗腫瘤免疫活性下降，容易導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，預(yù)后往往較差[12]。研究表明，節(jié)拍化療可誘導(dǎo)惡性腫瘤患者Treg、MDSC數(shù)量減少[13]。也有研究證實(shí)，低劑量的節(jié)拍化療只能暫時(shí)降低Treg的數(shù)量，但會(huì)通過誘導(dǎo)穩(wěn)定的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后[14]。同時(shí)，節(jié)拍化療的給藥模式還能增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的呈遞作用。

1.3 調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞

腫瘤具有時(shí)間和空間異質(zhì)性，腫瘤微環(huán)境和腫瘤表型會(huì)隨著時(shí)間和治療調(diào)整而發(fā)生變化。腫瘤不僅可以抑制微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，還可以動(dòng)員腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新和無限增殖的潛能，在乳腺癌的侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。已有研究報(bào)道，節(jié)拍化療可下調(diào)CD133+和CD44+腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠[15-17]。腫瘤干細(xì)胞與腫瘤的化療耐藥相關(guān)，耐藥性的腫瘤起始細(xì)胞占全部細(xì)胞的少數(shù)，隨著敏感的腫瘤細(xì)胞被殺滅，缺血缺氧的腫瘤微環(huán)境獲得改善，耐藥的細(xì)胞大量增殖，同時(shí)失去了競爭性抑制，加速了耐藥細(xì)胞的生長。這也在一定程度上解釋了節(jié)拍化療延緩耐藥的機(jī)制。

2 節(jié)拍化療的給藥模式

化療不是特異性靶向藥物，多作用于細(xì)胞周期的某個(gè)時(shí)相，通過抑制細(xì)胞有絲分裂而抑制腫瘤細(xì)胞生長。這些藥物也會(huì)破壞正?？焖俜至训募?xì)胞，例如骨髓、胃腸黏膜上皮細(xì)胞和毛囊細(xì)胞。但為了在發(fā)生耐藥前最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，傳統(tǒng)化療采用化療藥物的MTD。因此，在抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時(shí)，化療藥物往往也會(huì)損傷正常的組織細(xì)胞，從而產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)，甚至部分患者因無法耐受化療的不良反應(yīng)而終止化療。同時(shí)，為使骨髓及其他正常組織在下個(gè)周期化療前恢復(fù)正常狀態(tài)，化療間歇時(shí)間往往較長，這容易造成腫瘤細(xì)胞重新生長。但是，由于最佳生物有效劑量（optimal biologically effective dose，OBED）通過現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)方法尚無法確定，而MTD可通過不良反應(yīng)體現(xiàn)，因此，MTD仍是目前確定藥物劑量的最合適的方法。化療劑量強(qiáng)度與治療效果明顯相關(guān)，隨意減少化療藥物的劑量會(huì)影響療效，降低疾病緩解率和治愈率。劑量強(qiáng)度不夠不僅不能殺滅腫瘤細(xì)胞，還會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物攝取減少而引起損傷細(xì)胞的修復(fù)能力增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生耐藥性突變。節(jié)拍化療劑量的不確定性限制了其在乳腺癌臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

節(jié)拍化療是一種頻繁、低劑量、短間歇給藥的化療模式。節(jié)拍化療采用最小的有效抗腫瘤活性的化療劑量，起始多采用MTD的1/10～1/3，但這只是粗略的估計(jì)值，具體以臨床療效為準(zhǔn)。越來越多的證據(jù)支持，不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)最大劑量和最密集的給藥頻次，這種給藥方式不意味著療效和預(yù)后最好。晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌基本沒有治愈的機(jī)會(huì)，臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)設(shè)為臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）優(yōu)于客觀緩解率（objective response rate，ORR），對(duì)于晚期腫瘤患者，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是延長帶瘤生存期和改善生活質(zhì)量[18]。持續(xù)MTD化療模式的預(yù)后通常劣于節(jié)拍化療及起始MTD穩(wěn)定后改為小劑量維持治療。

3 長春瑞濱在晚期乳腺癌中的應(yīng)用

節(jié)拍化療常用的藥物包括卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等。長春瑞濱具有節(jié)拍化療藥物的特性，可以抗血管生成、抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞、進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和抑制缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α途徑，對(duì)實(shí)體瘤具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，是乳腺癌節(jié)拍化療常用的藥物之一。

3.1 單藥化療

長春瑞濱口服制劑的出現(xiàn)不僅維持了原有長春瑞濱靜脈用藥的療效，還減少了不良反應(yīng)，增加了患者的耐受性。長春瑞濱節(jié)拍化療第1次用于晚期乳腺癌是在2010年的一項(xiàng)晚期乳腺癌一線治療的臨床試驗(yàn)中，每周70 mg/m2劑量，每周一、三、五進(jìn)行單藥化療，34例老年患者的ORR為38%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為7.7個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為15.9個(gè)月。僅有的3級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（6%）和手足綜合征（15%）。這也首次證明了長春瑞濱節(jié)拍化療是耐受性良好且可行的化療方案[19]。后續(xù)開展的針對(duì)老年晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，長春瑞濱單藥30 mg隔天給藥，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)87.4%，無3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，再次證實(shí)長春瑞濱的有效性及安全性[20]。

3.2 聯(lián)合化療

越來越多長春瑞濱聯(lián)合其他口服化療藥物節(jié)拍化療的臨床試驗(yàn)相繼開展。VICTOR-1研究分析了口服長春瑞濱和卡培他濱節(jié)拍化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效，結(jié)果顯示，患者的CBR為58.1%，3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%，療效及安全性均體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)；≥70歲老年患者的ORR為33%，中位PFS為10.5個(gè)月，在療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的前提下耐受性優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5,21]。VICTOR-2研究結(jié)果顯示，口服長春瑞濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺一線及一線以上治療人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌的CBR分別為45.7%和51.1%[22]。長春瑞濱、卡培他濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，一線及一線以上治療患者的CBR分別為81%和74%，疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）分別為25.1個(gè)月和11.2個(gè)月，治療耐受性良好，未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)[4]。

節(jié)拍化療治療晚期乳腺癌的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，在一線治療中，含長春瑞濱的治療方案具有最高的ORR和CBR（單藥化療的ORR和CBR分別為44%和88%；聯(lián)合化療的ORR和CBR分別為36.7%和82.4%）。同時(shí)，在長春瑞濱聯(lián)合治療方案和卡培他濱單藥治療方案中觀察到最長的中位PFS[23]。

3.3 聯(lián)合內(nèi)分泌治療

節(jié)拍化療還可聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于晚期乳腺癌的治療[24-26]，但長春瑞濱聯(lián)合內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌中的研究仍較少。VICTORIANE研究來曲唑或阿那曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合長春瑞濱一線治療雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開展。節(jié)拍化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療有望進(jìn)一步減少治療相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。期待更多的陽性結(jié)果支持節(jié)拍化療用于ER陽性晚期乳腺癌的治療。

3.4 聯(lián)合靶向治療

口服長春瑞濱與曲妥珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移或局部晚期HER2陽性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，ORR為56%，CBR為88%，患者對(duì)治療的耐受性良好，主要的3～4級(jí)血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少（46%）[27]。31例患者入組拉帕替尼聯(lián)合口服長春瑞濱治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，中位PFS為5.6個(gè)月，6例（19.4%）患者達(dá)到部分緩解（partial response，PR），CBR 為38.7%?？诜L春瑞濱較靜脈注射長春瑞濱可顯著降低3～4級(jí)血液學(xué)毒性，再次證實(shí)口服長春瑞濱聯(lián)合靶向治療對(duì)晚期乳腺癌具有較好的療效和安全性[28-29]。長春瑞濱還可聯(lián)合抗血管治療，長春瑞濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期乳腺癌的耐受性良好，但是由于療效較差，該試驗(yàn)提前終止[30]。有研究指出，長春瑞濱、卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療淋巴管擴(kuò)散至胸壁的復(fù)發(fā)乳腺癌的療效與腫瘤抗血管生成治療反應(yīng)相關(guān)基因以及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)[31]。

3.5 正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)

目前有許多正在進(jìn)行的有關(guān)長春瑞濱節(jié)拍化療治療晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)，包括節(jié)拍口服長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱一線治療三陰性乳腺癌（VICTOR-3）、每周節(jié)拍口服長春瑞濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺和卡培他濱對(duì)比紫杉醇一線治療ER陽性和HER2陰性的晚期乳腺癌（METEORA）、節(jié)拍口服長春瑞濱維持治療對(duì)比最佳支持治療用于激素受體陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（MAVERICK）。但是尚缺少其聯(lián)合免疫治療用于晚期乳腺癌的研究，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗用于晚期三陰性乳腺癌的治療已被證實(shí)可延長患者的PFS[32]。期待口服長春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合免疫治療在晚期三陰性乳腺癌中也能取得很好的療效。

4 小結(jié)與展望

作為一種新的化療方式，節(jié)拍化療的療效也受到了質(zhì)疑?；煹寞熜Ь哂袆┝恳蕾囆?，節(jié)拍化療減少了化療藥物的劑量，同時(shí)療效也會(huì)降低，節(jié)拍化療能夠克服部分傳統(tǒng)化療引起的耐藥抗性，但是會(huì)產(chǎn)生具有獨(dú)特作用機(jī)制的耐藥[33]。節(jié)拍化療的給藥劑量降低了，但是隨著節(jié)拍化療不良反應(yīng)減少、安全性提高和耐藥延緩，可以長期給藥，部分藥物采用節(jié)拍化療方式給藥的累積劑量甚至超過傳統(tǒng)化療方式給藥的劑量。節(jié)拍化療需要頻繁、短間歇給藥，而傳統(tǒng)化療只需每周期給藥1次，一般14天或21天為1個(gè)周期，相對(duì)于傳統(tǒng)化療，節(jié)拍化療需要耗費(fèi)更多時(shí)間，患者容易漏服藥物，特別是每天需要多次服用的口服藥。

長春瑞濱無論是單藥還是聯(lián)合其他藥物治療的療效及安全性在多個(gè)臨床試驗(yàn)中均得到了驗(yàn)證，但是節(jié)拍化療的劑量和給藥頻次目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步探索。晚期乳腺癌作為“慢性病”治療的理念已在臨床工作中達(dá)成共識(shí)，在延長患者生存時(shí)間的同時(shí)，也要關(guān)注以患者為中心的全方位、跨學(xué)科的健康管理。節(jié)拍化療的不良反應(yīng)較輕，可延緩耐藥時(shí)間，更加適用于晚期乳腺癌“慢病周期”的長期治療，期待更多的長春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合方案用于晚期乳腺癌，在改善晚期乳腺癌預(yù)后的前提下，進(jìn)一步減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。