郭志娟，孟丹陽(yáng)，高巖峰，吉茹，劉慧，孔令慧，楊珍芳，王金花#

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院1病理科，2影像科，呼和浩特 010020

腸母細(xì)胞型胃腺癌（gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation，GAED）是一類惡性程度極高的原發(fā)性胃腺癌，與胃肝樣腺癌同屬于伴原始腸上皮結(jié)構(gòu)和分化表型的腺癌，目前，國(guó)內(nèi)外仍將GAED稱為肝樣腺癌。與普通胃腺癌相比，GAED易出現(xiàn)脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和同時(shí)性/異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，且患者預(yù)后較差[1]。GAED較為罕見，誤診率較高。本文結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)3例GAED患者的臨床特征進(jìn)行分析和探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

2017年1 月至2018年10月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治3例GAED患者，均為男性，均經(jīng)兩名高級(jí)病理醫(yī)師復(fù)核確認(rèn)，病理診斷為GAED，年齡分別為63、44、78歲；臨床表現(xiàn)包括上腹部隱痛、腹脹、反酸和噯氣等胃部不適，病程為3～12個(gè)月；均無(wú)肝炎及其他腫瘤病史。2例患者術(shù)前未查血清甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP），1例患者術(shù)前血清AFP正常。腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）均提示胃占位性病變，可疑肝轉(zhuǎn)移，其中2例患者見腹腔內(nèi)多發(fā)小淋巴結(jié)。

2 病理結(jié)果

大體：3例患者的腫瘤均為胃竇部潰瘍型病變，腫瘤最大徑分別為1.0、3.5和4.0 cm，小者浸潤(rùn)至固有肌層，大者浸潤(rùn)至漿膜層。鏡下示：3例腺癌均分化差，1例以印戒細(xì)胞癌為主，Lauren分型為彌漫型；2例以印戒細(xì)胞癌為主，少部分表現(xiàn)為低分化管狀腺癌結(jié)構(gòu)，Lauren分型為混合型。腺管區(qū)域的腫瘤細(xì)胞為嗜酸性細(xì)胞或透明細(xì)胞，細(xì)胞核圓形或呈明顯異型性。3例經(jīng)免疫組織化學(xué)染色提示脈管、神經(jīng)侵犯，1例未明確見脈管瘤栓，1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另2例均可見廣泛的脈管瘤栓，并伴胃周圍淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：病例1腫瘤細(xì)胞 AFP（-）、Glypican-3（+）、SALL4（+++）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（+）、Ki-67（80%，+）；病例2 腫瘤細(xì)胞 AFP（++）、Glypican-3（++）、SALL4（-）、HER2（+）、Ki-67（60%，+）；病例3腫瘤細(xì)胞AFP（-）、Glypican-3（++）、SALL4（-）、HER2（+）、Ki-67（90%，+）。3 例患者的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均為陽(yáng)性，提示均為微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)。（表1）

表1 3例GAED患者的病理特征

3 討論

Ishikura等[2]首次報(bào)道了一種特殊類型的胃腺癌，同時(shí)具有腺癌和肝細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)特征，血清學(xué)檢查和腫瘤免疫組化檢查結(jié)果均顯示AFP陽(yáng)性表達(dá)；隨著病例數(shù)量的增多和研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分肝樣腺癌患者的AFP水平未見升高，但光鏡下見低分化腺癌區(qū)域，腫瘤細(xì)胞體積較大，呈實(shí)性或條索狀分布，細(xì)胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性或透明狀，細(xì)胞核異型性明顯。采用免疫組化法分析免疫學(xué)表型，發(fā)現(xiàn)部分病例的腫瘤細(xì)胞除了表達(dá)某些胚胎性蛋白外，還表達(dá)腸上皮化生病變的特異性標(biāo)志物，與胚胎性腸上皮的組織學(xué)形態(tài)相似，故命名為GAED，患者伴或不伴血清AFP水平升高。由于GAED具有管狀、乳頭狀或囊腺樣結(jié)構(gòu)，組織學(xué)上與普通的胃腺癌類似，且臨床中血清AFP的檢測(cè)并未在胃癌患者中普及、病理學(xué)診斷中忽視了具有透明細(xì)胞質(zhì)特征的胃腺癌、診斷時(shí)易忽略GAED原始腸上皮分化的特點(diǎn)等原因而被誤診為高分化或中分化腺癌，從而被低估其惡性程度而導(dǎo)致錯(cuò)誤的診治和預(yù)后評(píng)估，從而導(dǎo)致GAED的檢出率較低。因此，應(yīng)提高對(duì)GAED的診斷意識(shí)和診斷水平。典型的GAED細(xì)胞可見腺管樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)，形似普通的高分化或中分化胃腺癌，腫瘤細(xì)胞具有特征性的透明細(xì)胞質(zhì)，與腸母細(xì)胞相似。GAED同時(shí)具有胚胎性腸上皮分化和腸型分化的表型。胚胎性分化表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞表達(dá)AFP、Glypican-3、SALL4等多種癌胚蛋白，GAED至少表達(dá)此3種標(biāo)志物之一，其中，SALL4必須呈彌漫且中等強(qiáng)度以上的陽(yáng)性表達(dá)方可作為GAED的診斷依據(jù)。根據(jù)組織形態(tài)學(xué)特征及免疫組化結(jié)果可明確診斷GAED，血清AFP水平是否升高不能作為診斷GAED的必要條件。腫瘤較小時(shí)就可以出現(xiàn)脈管瘤栓、脈管侵犯及神經(jīng)侵犯，同時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，說(shuō)明GAED具有極強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。

本病例報(bào)告中，3例患者的Glypican-3均呈陽(yáng)性表達(dá)，1例患者的SALL4呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，1例患者的AFP呈陽(yáng)性表達(dá)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中的相關(guān)結(jié)論（Glypican-3診斷肝樣腺癌的靈敏度最高，SALL4診斷肝樣腺癌的特異度最高，AFP并非診斷肝樣腺癌所必須的指標(biāo)）基本一致[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，局限于胃黏膜層的GAED可表現(xiàn)出典型的胚胎性腸母細(xì)胞分化的特點(diǎn)，但隨著GAED的進(jìn)展，在腫瘤深部侵襲的病灶內(nèi)可出現(xiàn)明顯的肝樣腺癌區(qū)域，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢片樣排列，并表達(dá)AFP，隨著腫瘤的進(jìn)展，GAED可向肝樣腺癌轉(zhuǎn)化，提示GAED與肝樣腺癌可能屬于同一實(shí)體；胃肝樣腺癌與GAED具有相似的病理學(xué)特征和免疫表型，肝樣腺癌可能是一種實(shí)性的GAED亞型[4]。因GAED的病例數(shù)較少，目前并未明確GAED與普通腺癌在HER2和微衛(wèi)星穩(wěn)定性方面的差異。

GAED的組織學(xué)起源和發(fā)病機(jī)制尚不明確。王燕等[5]提出，胃組織中具有干細(xì)胞特性和多向分化潛能的胚胎細(xì)胞，在腫瘤的演變過(guò)程中易出現(xiàn)惡變，從而發(fā)展為不同分化程度的腫瘤。Zhang等[6]認(rèn)為其可能來(lái)自胚胎發(fā)育過(guò)程中胃黏膜內(nèi)異常肝組織的惡變。胃和肝在組織學(xué)上均起源于胚胎早期的前腸，因此，部分原發(fā)性胃癌由于組織分化異常，可向肝細(xì)胞分化。有研究認(rèn)為，肝樣腺癌可以發(fā)生于全身多處器官，可能是內(nèi)胚層腫瘤的重要組織學(xué)亞型[7]。

GAED應(yīng)注意與以下腫瘤進(jìn)行鑒別診斷：①胃轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。罕見情況下，GAED出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肝腫塊出現(xiàn)及血清AFP水平升高，同時(shí)組織學(xué)形態(tài)類似于肝樣腺癌，并可表達(dá)AFP和Glypican-3。免疫組化法在鑒別GAED與胃轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌時(shí)具有重要作用：GAED不表達(dá)HepPar-1，SALL4多呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，而在胃轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌中，HepPar-1呈陽(yáng)性表達(dá)，SALL4呈陰性表達(dá)；此外，CDX2、CD10等腸上皮化生的特異性標(biāo)志物在GAED中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在胃轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌中呈陰性表達(dá)。②臨床上以肝臟腫物為首發(fā)癥狀時(shí)，GAED與肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）鑒別較困難。鑒別診斷要點(diǎn)：HCC常有肝硬化、慢性肝炎等肝臟基礎(chǔ)性病變，一般無(wú)腺癌成分，而肝轉(zhuǎn)移性GAED一般無(wú)肝臟基礎(chǔ)性病變，常有腺癌的成分。③當(dāng)胃腫物與肝臟腫物同時(shí)被發(fā)現(xiàn)時(shí)，首先考慮GAED轉(zhuǎn)移至肝臟，因GAED具有較強(qiáng)的嗜血管特性，易形成脈管內(nèi)癌栓，HCC轉(zhuǎn)移至胃的情況罕見。④胃的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌。GAED具有明顯的透明細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CD10時(shí)，與腎透明細(xì)胞癌有一定的相似性，免疫組化染色可標(biāo)記除CD10以外的腸型分化標(biāo)志物和上述3個(gè)癌胚蛋白。GAED顯著的細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)和特殊的免疫表型有助于將其與普通腺癌區(qū)分。因此，臨床中病理診斷發(fā)現(xiàn)廣泛的脈管瘤栓、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)高度警惕GAED的可能。

需要結(jié)合患者臨床資料、內(nèi)鏡檢查、組織形態(tài)學(xué)及免疫表型綜合分析，以達(dá)到準(zhǔn)確診斷GAED的目的。GAED易侵犯血管，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，因此，患者的預(yù)后極差，上述病例隨訪至今已有1例患者死亡。若能早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，患者的治療效果會(huì)明顯改善。因此，建議臨床醫(yī)師對(duì)于內(nèi)鏡提示胃癌的患者常規(guī)進(jìn)行血清AFP檢測(cè)，可能有助于GAED的早期檢出；針對(duì)具有透明細(xì)胞質(zhì)、脈管瘤栓、脈管及神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織標(biāo)本進(jìn)行AFP、Glypican-3、SALL4的免疫標(biāo)記，提高對(duì)GAED的診斷水平，輔助臨床正確診療方案的制訂和預(yù)后的評(píng)估。