宋曉旭，趙光輝，齊衛(wèi)衛(wèi)，趙淑芬，邱文生

青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 青島 266001

胃癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2018年全球有約1 033 701例新發(fā)病例，約782 685例死亡病例[1]。中國(guó)屬于胃癌高發(fā)國(guó)家，病死率居第2位，占全部腫瘤死亡患者的17.7%，患者的5年生存率約30%[2]。胃癌起病隱匿，大多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已屬晚期。鉑類(lèi)藥物聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)藥物的化療方案作為晚期胃癌的一線治療方案，盡管相較于最佳支持治療能夠延長(zhǎng)患者的生存期，但中位總生存期（overall survival，OS）仍較短[3]；曲妥珠單抗已應(yīng)用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性表達(dá)胃癌患者的一線治療中[4]，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的靶向治療方案適用于HER2陰性表達(dá)的胃癌患者。盡管血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向藥物雷莫蘆單抗（Ramucirumab）被批準(zhǔn)用于一線標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的晚期胃癌患者，但患者的總生存率仍僅約20%[5-6]。晚期胃癌的治療策略有限，且患者預(yù)后較差，亟需新的、有效的治療手段。當(dāng)前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑以其應(yīng)答持久、長(zhǎng)期生存的優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越受到腫瘤界學(xué)者的關(guān)注，尤其針對(duì)免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng) PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）的抑制劑在肺癌、腎癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的治療中已獲得較為明顯的臨床效應(yīng)[7]，而在胃癌方面，也僅在三線治療中被證實(shí)安全、有效[8]。晚期胃癌的免疫治療起步相對(duì)較晚，免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅被批準(zhǔn)用于胃癌三線治療，因此，完全適用于胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍處于不斷探索中。已有研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)與胃癌免疫逃逸有關(guān)，腫瘤微環(huán)境與PD-L1的相互作用能夠促進(jìn)胃癌的免疫逃逸，且越來(lái)越多針對(duì)PD-L1抑制劑的胃癌臨床前或臨床研究已相繼開(kāi)展。本文總結(jié)了PD-L1與腫瘤微環(huán)境相互作用介導(dǎo)胃癌免疫逃逸及PD-L1抑制劑在胃癌治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展，旨在拓寬胃癌免疫治療之路，為改善晚期胃癌患者的預(yù)后提供參考。

1 PD-L1高表達(dá)與胃癌免疫逃逸

正常免疫狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，但腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)免疫逃逸機(jī)制躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，進(jìn)而惡性增殖[9]。在腫瘤的發(fā)生階段，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變抗原表型逃避免疫監(jiān)視；在腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移階段，腫瘤微環(huán)境中的多種免疫抑制因子和免疫抑制細(xì)胞[如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）]發(fā)揮著抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[10]。T淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫過(guò)程中發(fā)揮核心作用，受眾多協(xié)同刺激分子和抑制性分子共同調(diào)節(jié)，這些抑制性分子即為免疫檢查點(diǎn)，T淋巴細(xì)胞表面的抑制性分子主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、PD-1等[11-12]。惡性腫瘤細(xì)胞可通過(guò)PD-1/PD-L1等通路抑制T淋巴細(xì)胞的免疫功能，以減弱免疫系統(tǒng)對(duì)其的識(shí)別作用，逃避免疫監(jiān)視，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

PD-L1是B7家族成員之一，也稱(chēng)B7-H1，即PD-1的配體[13]。PD-L1屬于I型跨膜蛋白，全長(zhǎng)共290個(gè)氨基酸，包含1個(gè)免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）Ⅴ樣區(qū)、1個(gè)IgC樣區(qū)、1個(gè)跨膜疏水區(qū)和1個(gè)由30個(gè)氨基酸組成的胞內(nèi)區(qū)。PD-L1在腫瘤浸潤(rùn)性樹(shù)突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中均表達(dá)，提示PD-L1與腫瘤免疫關(guān)系密切[14]。PD-L1作為PD-1的主要配體，能與PD-1相互作用，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用[15]。腫瘤微環(huán)境異?？烧T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，PD-L1表達(dá)的上調(diào)可受γ干擾素的調(diào)節(jié)[16]。已在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)PD-L1的高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，誘導(dǎo)抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的凋亡[17]，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

研究表明，在包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤患者的腫瘤組織中可以檢測(cè)到PD-L1蛋白的表達(dá)，并且PD-L1在腫瘤組織的表達(dá)水平較正常組織中明顯上調(diào)[18]。在中國(guó)，Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者中均發(fā)現(xiàn)PD-L1呈高表達(dá)[19]。Sun等[20]檢測(cè)了102例胃癌患者的胃癌組織和正常胃組織中的PD-L1表達(dá)水平，結(jié)果顯示，胃癌組織中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為40%～63%，正常胃組織中卻幾乎未檢測(cè)到PD-L1的表達(dá)。Zhang等[21]對(duì)涉及1901例胃癌患者的10個(gè)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，同樣發(fā)現(xiàn)胃癌組織中PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常胃組織，并提出PD-L1陽(yáng)性胃癌患者能夠獲得更好的免疫治療效果。由此可見(jiàn)，胃癌組織中的PD-L1呈高表達(dá)，可誘導(dǎo)抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的凋亡，實(shí)現(xiàn)胃癌細(xì)胞的免疫逃逸，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生與發(fā)展。

2 PD-L1與腫瘤微環(huán)境相互作用對(duì)胃癌免疫逃逸的介導(dǎo)

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等共同構(gòu)成的區(qū)域性病理環(huán)境，具有組織缺氧、酸中毒、間質(zhì)高壓等特點(diǎn)，在多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中扮演著重要的角色[22]。其中，巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中重要的組成部分[23]，在缺氧、高乳酸的腫瘤微環(huán)境中，在白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的誘導(dǎo)下，原始的巨噬細(xì)胞可分化形成具有獨(dú)特表型和免疫功能的巨噬細(xì)胞，即腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage，TAM），TAM能通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)介導(dǎo)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[24]。在腫瘤的的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移階段，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路和抑制Treg的活性等抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[25]。

研究顯示，腫瘤細(xì)胞外的微環(huán)境不同于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞外pH（pHe：6.5～6.9）小于腫瘤細(xì)胞內(nèi)pH（pHi：7.2～7.4），即腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境是酸性的[26]。腫瘤細(xì)胞具有多種離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要包括鈉氫交換體（Na+/H+exchanger，NHE）、空泡質(zhì)子泵（vacuolar H+-ATPase，V-ATPase）等，并通過(guò)細(xì)胞膜上大量激活的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的酸性物質(zhì)持續(xù)排至細(xì)胞外，使腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境中異常的pH梯度得以維持[27]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程會(huì)產(chǎn)生較多的乳酸，使微環(huán)境的pH值降低，這種酸性環(huán)境可抑制效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答并干擾細(xì)胞因子的分泌[28]。腫瘤微環(huán)境中聚集了大量的抑制性免疫細(xì)胞群，包括Treg、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和細(xì)胞因子。細(xì)胞因子是免疫逃逸機(jī)制中確保腫瘤微環(huán)境免疫抑制特征的重要調(diào)節(jié)因子，不僅可直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，還可間接通過(guò)影響血管生成和招募免疫細(xì)胞等方式維持有利于腫瘤生長(zhǎng)的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[29]。有研究顯示，激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路可間接促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，而阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路則可以逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的形成，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力[30]。此外，腫瘤細(xì)胞也會(huì)維持一段時(shí)間的缺氧狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）能依賴(lài)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱(chēng)AKT）和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途徑，最終使腫瘤細(xì)胞能夠抵抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）對(duì)其的裂解作用[31]。腫瘤細(xì)胞中吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）含量的增加使細(xì)胞內(nèi)色氨酸更多地被代謝成犬尿氨酸代謝物，而色氨酸的缺乏和犬尿氨酸代謝物往往會(huì)終止有效的T細(xì)胞反應(yīng)。此外，線粒體活動(dòng)的減弱會(huì)減少腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ）分子的表達(dá)，從而減弱腫瘤細(xì)胞向CTL的呈遞[32]。上述研究結(jié)果均表明，PD-L1可與腫瘤微環(huán)境相互作用，使胃癌細(xì)胞處于免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中，從而使胃癌細(xì)胞獲得免疫逃逸。

3 PD-L1抑制劑在胃癌治療中的研究進(jìn)展

在現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，阿維魯單抗（Avelumab）、度伐魯單抗（Durvalumab）和阿特朱單抗（Atezolizumab）為代表的多種PD-L1抑制劑被研發(fā)，PD-L1抑制劑應(yīng)用于胃癌的相關(guān)臨床前及臨床試驗(yàn)亦隨之開(kāi)展。

3.1 阿維魯單抗

阿維魯單抗是一種靶向PD-L1等IgG1型單克隆抗體，其具有潛在誘發(fā)免疫應(yīng)答從而破壞腫瘤細(xì)胞的能力。阿維魯單抗正在國(guó)際性JAVELIN臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，該臨床試驗(yàn)涉及16個(gè)以上腫瘤類(lèi)型，其中也包括胃癌。正在進(jìn)行的Ⅰb期JAVELIN研究（NCT01772004）[33]將阿維魯單抗用于晚期胃癌、胃食管交界癌患者的一線維持治療或二線治療，中期研究結(jié)果提示具有較高的安全性和有效性，并且提示PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者臨床反應(yīng)性更好。另有兩項(xiàng)關(guān)于阿維魯單抗在晚期胃癌中的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02625623、NCT02625610）[34-35]正在進(jìn)行中。

3.2 度伐魯單抗

度伐魯單抗是一種以PD-L1為靶點(diǎn)的IgG1型單克隆抗體，其與PD-L1結(jié)合后可阻止PD-L1與PD-1、CD80結(jié)合。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，包括胃癌在內(nèi)的實(shí)體瘤患者經(jīng)過(guò)12個(gè)月的度伐魯單抗治療后，初步數(shù)據(jù)顯示部分胃癌患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為25%；2例經(jīng)過(guò)預(yù)處理的胃癌患者在24周內(nèi)維持疾病穩(wěn)定，中位無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)，從目前的研究結(jié)果看，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)胃癌患者獲益更多[36]。

3.3 阿特朱單抗

阿特朱單抗是一種以PD-L1為靶點(diǎn)的IgG1型人源化單克隆抗體，其與PD-L1結(jié)合后可阻止PDL1與PD-1結(jié)合，從而激發(fā)免疫應(yīng)答破壞腫瘤細(xì)胞。正在進(jìn)行中的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)共納入171例晚期胃癌患者，患者均接受阿特珠單抗治療，目前結(jié)果顯示僅有1例患者獲得部分緩解[37]。

4 小結(jié)與展望

隨著PD-L1與腫瘤微環(huán)境相互作用可介導(dǎo)胃癌免疫逃逸的發(fā)現(xiàn)，多種PD-L1抑制劑隨之研發(fā)，相關(guān)臨床前或臨床試驗(yàn)亦隨之開(kāi)展，上述研究的初步結(jié)果提示PD-L1抑制劑可使胃癌患者具有較可觀的臨床效益。面對(duì)異質(zhì)性較高且腫瘤微環(huán)境復(fù)雜的胃癌，PD-L1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究無(wú)疑為胃癌的治療提供了更加廣闊的空間，與其他治療方法相比，其具有應(yīng)答持久、不良反應(yīng)小、相對(duì)安全等優(yōu)勢(shì)。特別是隨著對(duì)PD-L1介導(dǎo)胃癌免疫逃逸機(jī)制更加深入的研究，更有價(jià)值的免疫檢查點(diǎn)以及評(píng)估胃癌患者對(duì)PD-L1抑制劑的反應(yīng)性和篩選對(duì)PD-L1抑制劑敏感的胃癌患者的可靠標(biāo)志物均有可能被發(fā)現(xiàn)。隨著PD-L1抑制劑基礎(chǔ)與臨床研究的逐漸成熟，相信PD-L1抑制劑將會(huì)被廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的治療中，為更多晚期胃癌患者帶來(lái)更好的生存獲益。