18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤診治中的研究進(jìn)展

任怡璇 柳江燕，2* 甄東戶

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，簡稱淋巴瘤。根據(jù)病理和臨床特點(diǎn)分為霍奇金淋巴瘤 （Hodgkin’s lymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）， 其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中分別居第28 和13 位[1]，呈逐年上升趨勢。18F-FDG PET/CT在淋巴瘤診治過程中的價(jià)值已經(jīng)得到肯定，但在實(shí)際應(yīng)用中還存在一些爭議， 如18F-FDG 為非特異性顯像劑，存在假陰性和假陽性的情況，在療效評估和預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)上還有待改進(jìn)，治療中期行PET/CT 檢查的時(shí)間點(diǎn)尚未達(dá)成一致。本文就18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤診治過程中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤診治中的研究

1.1 診斷和分期18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤的早期診斷和準(zhǔn)確分期中具有重要價(jià)值，因其不僅能提供腫瘤的解剖學(xué)信息，還能顯示病灶的葡萄糖代謝水平，且一次檢查可以全面評估淋巴瘤全身受累情況。Schaefer 等[2]對42 例HL 和18 例NHL 病 人 的18F-FDG PET/CT 和增強(qiáng)CT 進(jìn)行對比， 結(jié)果顯示PET/CT 和增強(qiáng)CT 在檢出淋巴瘤結(jié)內(nèi)病灶的敏感度分別為94%和88%，特異度分別為100%和80%，檢出結(jié)外病灶的敏感度分別為88%和50%，特異度分別為100%和90%，提示PET/CT 在檢出淋巴瘤結(jié)內(nèi)和結(jié)外病灶的能力高于增強(qiáng)CT。有研究[3]顯示，18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤分期中的準(zhǔn)確度高達(dá)93.8%，與增強(qiáng)CT 相比，改變了17%病人的臨床分期和8%病人的治療方案， 是淋巴瘤診斷和分期的重要手段。

骨髓浸潤是影響淋巴瘤分期的因素之一，依據(jù)Ann Arbor 分期，一旦淋巴瘤侵犯骨髓，即可判定為Ⅳ期，提示預(yù)后不良。骨髓活檢是判斷淋巴瘤骨髓浸潤的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)檢查，且常因穿刺部位未采到有活性的腫瘤組織而導(dǎo)致假陰性結(jié)果。PET/CT通過顯示全身骨髓對18F-FDG 的攝取程度， 對判斷淋巴瘤骨髓浸潤具有較高的特異性和敏感性，特別是HL 和彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。Chen-Liang 等[4]對140 例HL 行18F-FDG PET/CT 檢查，診斷骨髓浸潤的敏感度和準(zhǔn)確度分別為96.7%和99.3%， 而骨髓活檢僅為32.3%和85%； 在232 例高級別B 細(xì)胞NHL 中，PET/CT 判斷骨髓浸潤的敏感度和準(zhǔn)確度分別為52.7%和84.1%， 而骨髓活檢分別為77.6%和90.7%。該研究認(rèn)為，對于HL 病人，PET/CT 是判斷骨髓浸潤的首選檢查方法， 對于高級別B 細(xì)胞NHL，PET/CT 也為首選， 只有在18F-FDG 不攝取或攝取較低時(shí)選擇骨髓活檢。2013 年Lugano 國際淋巴瘤會議[5]上，充分肯定了18F-FDG PET/CT 顯像在判斷HL 和DLBCL 骨髓浸潤中的價(jià)值。2019 年NCCN 公布的B 細(xì)胞淋巴瘤臨床實(shí)踐指南（2019 年第3 版）[6]中指出，若DLBCL 病人18F-FDG PET/CT顯像陰性則無需骨髓活檢。2018 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）公布的HL 臨床實(shí)踐指南[7]中甚至提出對于HL 診斷PET/CT 可取代骨髓活檢。對于少數(shù)惰性淋巴瘤，如小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、Ⅰ～Ⅱ級濾泡性淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤等，18F-FDG 常呈低度攝取或無攝取，因此診斷準(zhǔn)確性降低。由于18F-FDG PET/CT 價(jià)格昂貴， 對于這部分淋巴瘤，增強(qiáng)CT 及MR 全身擴(kuò)散加權(quán)成像(WB-DWI)技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值可能更佳[8]。

1.2 再分期 再分期是指治療中期或結(jié)束后對可疑或明確復(fù)發(fā)的病灶進(jìn)行重新分期，準(zhǔn)確再分期可以協(xié)助臨床醫(yī)師選擇合適的后續(xù)治療方式。部分淋巴瘤病人放化療后存在殘留組織，CT、MRI 等常規(guī)成像技術(shù)難以明確其性質(zhì)，而在18F-FDG PET/CT 顯像中，殘留組織中的壞死和纖維成分由于沒有代謝活性，對18F-FDG 無攝取，因此很容易將之與具有代謝活性的腫瘤組織相區(qū)分，可進(jìn)行準(zhǔn)確再分期。Liu等[9]應(yīng)用18F-FDG PET/CT 對16 例原發(fā)性骨淋巴瘤病人進(jìn)行再分期，結(jié)果顯示其敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、 陰性預(yù)測值、 準(zhǔn)確度分別為100%、75%、57%、100%、81%，具有較高的診斷效能。

值得一提的是，18F-FDG 為非特異性顯像劑，在感染及活動(dòng)性炎癥病灶中亦可攝取增高而難以與殘留的淋巴瘤相鑒別， 所以行PET/CT 再分期的時(shí)間宜在放化療后3 周后，以避免治療引起的反應(yīng)性炎癥帶來干擾。此外，還應(yīng)結(jié)合病人癥狀、病史及其他檢查綜合判斷，對于個(gè)別難以鑒別的病灶，還需要病理活檢確診。

1.3 療效評估 準(zhǔn)確的療效評估可以輔助臨床識別對一線治療方案不敏感的病人，及時(shí)調(diào)整治療方案，避免病人不必要的負(fù)擔(dān)，提高預(yù)后。目前，5 分量表評分法（5-point scale，5PS），即Deauville 標(biāo)準(zhǔn)[5]是淋巴瘤療效評估的主要方法。該方法相比以往的療效評估方法更加簡便，可重復(fù)性好，不同觀察者之間一致性良好。但5PS 法也具有一定的局限：首先，5PS 法是應(yīng)用病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）與肝臟、縱隔血池的SUVmax值進(jìn)行對比并評分，但病灶的SUVmax值只能反映局部腫瘤組織的代謝活性而無法反映全身腫瘤負(fù)荷；其次，肝臟、縱隔血池的SUVmax值可能受血糖、血脂、肝酶、年齡等因素的干擾[10]，影響5PS 法評分的準(zhǔn)確性； 再次，5PS 法的陽性預(yù)測值偏低。Toledano 等[11]對181 例DLBCL 病人化療4 周期后的18F-FDG PET/CT 顯像進(jìn)行分析，以5PS 法1-3 分為陰性， 提示治療后完全代謝緩解; 以4-5 分為陽性， 提示治療后部分代謝緩解或進(jìn)展； 結(jié)果顯示5年無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）的陽性預(yù)測值僅分別為67.79%和52.54%。

SUVmax降幅法 （ΔSUVmax） 是另一種較常用的PET/CT 療效評估方法，它通過比較淋巴瘤病灶治療前后SUVmax的變化量來評價(jià)腫瘤對治療的反應(yīng)，能更直觀地顯示治療效果。然而ΔSUVmax的最佳判定閾值各文獻(xiàn)報(bào)道不一，自57%~73%不等[12-13]。腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）是PET/CT 顯像測量的另外2 種代謝參數(shù)， 可反映全身腫瘤代謝負(fù)荷，理論上比只測SUVmax能更準(zhǔn)確地反映淋巴瘤整體情況， 治療前后MTV 和TLG 值的降低程度（ΔMTV、ΔTLG）能更準(zhǔn)確地評估淋巴瘤的治療效果。有研究[14]對50 例DLBCL 病人化療前后的ΔMTV 進(jìn)行分析， 以94%為判定閾值，ΔMTV 在預(yù)測病人治療后完全緩解率的敏感度和特異度分別為86%和50%，≥94%的病人2 年OS 為95%，而＜94%的病人為58%，可有效評估療效。目前關(guān)于ΔMTV 和ΔTLG的研究還較少， 各文獻(xiàn)中最佳判定閾值也未統(tǒng)一，且MTV 和TLG 的測量方法多樣， 常見的有固定閾值法（25%、40%、41%SUVmax值）和絕對閾值法（SUV值≥2.5）等[15]，對于這些方法的使用尚未達(dá)成一致意見，因此未能應(yīng)用于實(shí)際工作中。

1.4 預(yù)后判斷 淋巴瘤的預(yù)后與多重因素相關(guān)，如年齡、分期、癥狀、體能狀態(tài)等，根據(jù)這些預(yù)后影響因素，不同病理類型的淋巴瘤建立了不同的預(yù)后評分體系，如早期HL 應(yīng)用最多的是2005 年ESMO 推薦的預(yù)后評分體系， 晚期HL 應(yīng)用國際預(yù)后評分（international prognostic score，IPS） 體系，NHL 主要應(yīng)用國際預(yù)后指數(shù) （international prognostic index，IPI）、改良國際預(yù)后指數(shù)（NCCN-IPI）等。但是不同病人對治療的敏感性有差異，即使其評分相同預(yù)后也可能截然不同，使這些評分體系的預(yù)后判斷準(zhǔn)確性降低。近年來有多項(xiàng)研究認(rèn)為，18F-FDG PET/CT多種代謝相關(guān)參數(shù)是淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，其預(yù)后判斷價(jià)值高于上述評分體系。張等[16]對65 例DLBCL 病人化療前及化療中期PET/CT 的SUVmax、MTV、TLG 及NCCN-IPI 預(yù)后評分進(jìn)行對比研究，多因素分析結(jié)果表明只有B 癥狀 （不明原因發(fā)熱、夜間盜汗、體質(zhì)量下降）、化療中期MTV 和TLG 值是DLBCL 病人的獨(dú)立預(yù)后因素，而NCCN-IPI 評分與病人預(yù)后無明顯相關(guān)性，MTV 和TLG 值的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于NCCN-IPI 評分。賀等[17]對212 例DLBCL 病人化療后的18F-FDG PET/CT 顯像進(jìn)行分析， 比較5PS 法評分3~5 分（DC3）、4~5 分（DC4）與2007 年國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目 （International Harmonization Project,IHP） 提出的淋巴瘤PET/CT 療效評估標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)后判斷中的價(jià)值， 結(jié)果顯示IHP 標(biāo)準(zhǔn)、DC3 和DC4 陽性組2 年P(guān)FS 率分別為78.7%、76.5%和69.8%，陰性組分別為95.6%、94.7%、97.2%，三者均對淋巴瘤預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值，以DC4 的預(yù)測價(jià)值為最優(yōu)。Fan 等[18]提出應(yīng)用化療中期殘留病灶與肝臟的SUVmax比值為1.6 作為判斷預(yù)后的閾值，＞1.6 組3 年P(guān)FS 和OS 分別為19.9%和33.0%，≤1.6 組3年P(guān)FS 和OS 分別為78.2%和86.4%， 能有效預(yù)測DLBCL 病人的預(yù)后， 是DLBCL 的獨(dú)立預(yù)后因素。Albano 等[19]對65 例Burkitt 淋巴瘤病人治療前、中期和結(jié)束后PET/CT 檢查的多個(gè)代謝參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，MTV 和TLG 是Burkitt 淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，高M(jìn)TV 組3 年P(guān)FS 和OS 分別為27%和32%，低MTV 組分別為89%和93%，高TLG 組3 年P(guān)FS 和OS 分別為30%和38%， 低TLG 組分別為84%和91%。MTV 和TLG 值高的病人預(yù)后較差。

1.5 指導(dǎo)治療18F-FDG PET/CT 在指導(dǎo)臨床對淋巴瘤病人實(shí)施個(gè)體化治療方面也越來越受到重視。André 等[20]的研究中，1 959 例Ⅰ~Ⅱ期HL 病人2 周期常規(guī)ABVD（阿霉素、博萊霉素、長春新堿、達(dá)卡巴嗪）方案化療后行PET 顯像，對PET 顯像陽性（長徑≥2 cm 的病灶18F-FDG 攝取高于縱隔血池，長徑＜2 cm 的病灶18F-FDG 攝取高于周圍組織）的病人調(diào)整治療方案，分別采用標(biāo)準(zhǔn)方案（ABVD+局部放療）和加強(qiáng)方案[BEACOPPesc（博萊霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙嗪、強(qiáng)的松）化療＋局部放療]，接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的病人5 年P(guān)FS 率為77.4%， 而接受加強(qiáng)方案治療的病人5 年P(guān)FS 率為90.6%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)方案組，證明PET 顯像可指導(dǎo)臨床制定更有益于病人的個(gè)體化治療方案。雖然大部分淋巴瘤病人經(jīng)常規(guī)治療有較好的預(yù)后，但仍有20%~30%的病人進(jìn)展為難治/復(fù)發(fā)性淋巴瘤，大劑量沖擊化療（high-dose chemotherapy，HDC）聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）可使超過50%的難治/復(fù)發(fā)性淋巴瘤病人得到治愈[21]。Winter 等[22]的研究中，對32 例復(fù)發(fā)性DLBCL 病人ASCT 治療前的PET/CT 顯像及預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示5PS 法評分為4 分的病人3 年P(guān)FS 率為0，3 年OS 率為25%；1~3 分的病人，3 年P(guān)FS 率為64%，3 年OS 率為84%；>3 分者， 治療的效果明顯較差。該研究結(jié)果證實(shí)PET/CT 可幫助臨床判斷ASCT 治療的可行性。

1.6 其他應(yīng)用

1.6.1 指導(dǎo)病理活檢定位 部分病人根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)可疑為淋巴瘤， 但因?yàn)椴≡铍[匿、體積較小而難以準(zhǔn)確定位活檢位置， 無法明確診斷。18F-FDG PET/CT 可清晰顯示全身病灶的分布情況，指導(dǎo)臨床醫(yī)師準(zhǔn)確選擇最佳活檢位置，減少因未取到有活性的腫瘤組織而引起的病理結(jié)果假陰性[23]。另外，有些惰性淋巴瘤會向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化[24]，一旦發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化，則預(yù)后不良，需要盡早調(diào)整治療方案。有研究表明， 當(dāng)惰性淋巴瘤病人在18FFDG PET/CT 顯像中出現(xiàn)病灶代謝較前增高或新病灶時(shí)，提示可能發(fā)生了組織學(xué)轉(zhuǎn)化，可指導(dǎo)再次活檢以明確[25]。

1.6.2 評估淋巴瘤惡性程度 絕大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞具有葡萄糖代謝水平高的特點(diǎn)，18F-FDG 作為葡萄糖類似物可在惡性腫瘤細(xì)胞中大量積聚，惡性程度越高積聚越明顯。通過測定腫瘤對18F-FDG 攝取的半定量參數(shù)，如SUVmax值，反映其葡萄糖代謝水平，可評估腫瘤的惡性程度。Ki-67 蛋白是目前普遍認(rèn)可的標(biāo)志細(xì)胞增殖狀態(tài)的抗原，可反映淋巴瘤的惡性程度并判斷預(yù)后[26]。有研究顯示，淋巴瘤的SUVmax值與Ki-67 表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)[27]。Alobthani 等[28]對328 例NHL 病人進(jìn)行分析，其結(jié)果顯示，侵襲性淋巴瘤病人的SUVmax明顯高于惰性淋巴瘤病人， 以SUVmax等于10 作為鑒別侵襲性和惰性NHL 的閾值，受試者操作特征（ROC）曲線下面積為0.86，特異度為94%，敏感度為71%。說明18FFDG PET/CT 顯像的代謝相關(guān)參數(shù)可以作為判斷淋巴瘤惡性程度的參考指標(biāo)之一。

1.6.3 隨訪和復(fù)發(fā)監(jiān)測 淋巴瘤病人治療結(jié)束后定期復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余及復(fù)發(fā)，對臨床治療決策和病人遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。Cheah 等[29]對116例經(jīng)治療后達(dá)到完全代謝緩解的DLBCL 病人進(jìn)行PET/CT 隨訪檢查， 中位隨訪時(shí)間為53 個(gè)月， 其中13 例病人復(fù)發(fā)，7 例臨床可疑復(fù)發(fā)，6 例亞臨床可疑，所有復(fù)發(fā)與可疑復(fù)發(fā)均在18 個(gè)月內(nèi)。該研究認(rèn)為，PET/CT 對IPI≥3 的DLBCL 病人18 個(gè)月內(nèi)的監(jiān)測有一定的價(jià)值。這方面的應(yīng)用還需大樣本多中心臨床研究來證明。

2 PET/CT 在淋巴瘤研究中的展望

2.1 開發(fā)新型顯像劑18F-FDG 是非特異性顯像劑，除了可被絕大部分惡性腫瘤細(xì)胞攝取外，感染及炎性病灶等也可攝取，而在部分惰性淋巴瘤呈低度攝取或無攝取，從而影響準(zhǔn)確判斷。一些新型的顯像劑將有望彌補(bǔ)18F-FDG 的不足?，F(xiàn)已有研究將18F-脫氧胸腺嘧啶核苷（18F-FLT）應(yīng)用于淋巴瘤中，Minamimoto 等[30]對46 例DLBCL 病人化療2 周期后的18F-FLT PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像進(jìn)行對比，結(jié)果顯示應(yīng)用視覺分析法的18F-FLT PET/CT 顯像的陽性預(yù)測值為91%，明顯高于多種評估方法下的18F-FDG PET/CT（42%～46%）。CD20 是B 淋巴細(xì)胞表面抗原，在95%以上的B 細(xì)胞淋巴瘤中高度表達(dá)，是利妥昔單克隆抗體的作用靶點(diǎn)。有研究[31]應(yīng)用正電子核素89Zr 標(biāo)記的利妥昔單克隆抗體（89Zr-rituximab）作為PET/CT 放射免疫顯像劑，可被B 細(xì)胞淋巴瘤特異性攝取， 其攝取程度與CD20 的表達(dá)呈正相關(guān)。隨著對淋巴瘤多種靶點(diǎn)的深入研究，具有高特異性的PET/CT 顯像劑將不斷被開發(fā)。

2.2 制定精準(zhǔn)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后判斷 Deauville標(biāo)準(zhǔn)是目前淋巴瘤療效評估的主要方法，但由于該方法存在局限性， 需要進(jìn)一步完善或制定新的標(biāo)準(zhǔn)，以提高18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤療效評估中的準(zhǔn)確性。18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤的預(yù)后判斷上目前也尚未明確統(tǒng)一方法。MTV、TLG、病灶與肝臟的SUVmax比等多種參數(shù)可能會成為新的淋巴瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)和預(yù)后判斷的重要參考指標(biāo)。今后的研究可關(guān)注多參數(shù)18F-FDG PET/CT 對淋巴瘤的療效評估和預(yù)后判斷。

2.3 淋巴瘤治療中期的最佳檢查時(shí)間18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤治療前及治療結(jié)束后的檢查時(shí)間較為明確，而在治療中期時(shí)間點(diǎn)的選擇上存在爭議[13,32]，目前缺乏大樣本量的對比研究。今后的研究將著重解決上述爭議，為18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤治療中期的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

總之，18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤診療過程中的應(yīng)用越來越廣泛，從診斷、分期、指導(dǎo)治療，到療效評估、預(yù)后判斷等均有重要價(jià)值。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”的深入開展，PET/CT 在淋巴瘤的研究必將朝著更加精細(xì)化的方向發(fā)展。