張騰飛 綜述 邵曉珊 審校

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563003；2.貴陽市兒童醫(yī)院，貴州 貴陽 550000)

過敏性紫癜是兒童時期于冬春季節(jié)常見的一種由免疫復合物介導的小血管炎，可表現(xiàn)為非血小板減少性紫癜、腹痛、關節(jié)腫痛及腎損害。CHCC2012新的血管炎分類標準中將過敏性紫癜(HSP)改名為IgA血管炎[1]。 其為每年10/10萬，其中10歲以下的兒童約占90%，平均發(fā)病年齡為6歲。Brogan和Dillon認為約40%～50%的過敏性紫癜患兒合并腎損害[2]。

1 病因?qū)W

關于過敏性紫癜的病因不明，可能為多因素共同參與。研究發(fā)現(xiàn)該病并不單純與過敏相關，僅有不到30%的患者在發(fā)病前曾有疑似過敏史，而感染后誘發(fā)該病更常見，據(jù)文獻報道細菌(如鏈球菌、幽門螺桿菌、金黃色葡萄球菌、結核分支桿菌)、病毒(如微小病毒、柯薩奇病毒、EB病毒)及其他病原體(如支原體、阿米巴原蟲、蛔蟲)。另外，目前研究也側(cè)重于遺傳學方面。(1)感染：臨床工作中，常見的病原體有鏈球菌、幽門螺桿菌、支原體感染。①鏈球菌：部分HSP患兒病原體檢查中發(fā)現(xiàn)A組溶血鏈球菌(GAS)，且發(fā)現(xiàn)部分HSPN的腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)了鏈球菌IgA抗原沉積，提示鏈球菌可能是過敏性紫癜的誘因。目前有研究發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒的腎小球膜上存在一種GAS的抗原-腎炎相關纖溶酶受體(NAPlr)，其可能參與了紫癜性腎炎的腎臟損害[3]。②幽門螺桿菌：有研究[4]認為Hp 感染后，可出現(xiàn)腎損傷。張鵬[5]研究中發(fā)現(xiàn) ，紫癜性腎炎患者病原學檢查中發(fā)現(xiàn) Hp的感染率明顯升高，且腹型HSP檢出率更高。臨床中發(fā)現(xiàn)，明確感染Hp的患兒，除了常規(guī)治療，輔以規(guī)范的抗Hp治療，待HP轉(zhuǎn)陰后 ，消化道癥狀消失，較未治療的伴HP感染的紫癜性患兒蛋白尿定量下降。③有研究發(fā)現(xiàn)，約69.09%的HSP患者病原體檢測中發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染陽性。其發(fā)病機制可能為：直接參與，病原體的某些結構作為超抗原，直接激活T、B細胞，從而導致病理性免疫反應；交叉抗原 病原體與某些器官存在部分相同抗原，被感染后形成相應組織的自身抗體，造成臟器損害；循環(huán)免疫復合物的形成。CD4/CD8比值下降、NK細胞比值亦下降，則B淋巴細胞增殖分化能力增強，大量克隆、增殖，免疫球蛋白分泌增加，進而形成免疫復合物，造成臟器損傷。(2)遺傳學目前發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜發(fā)病可有家族聚集性，白種人較黑種人發(fā)病率高，故推測遺傳因素在該病中的作用不可忽視。國內(nèi)多家醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)AGT M235T基因型[7]、ACE I/D[8]的多態(tài)性等可能是HSP的易感基因。許多研究表明，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)的基因多態(tài)性與某些自身免疫性疾病相關，其-1722位點CC基因型及C等位基因可增加HSP發(fā)生腎臟損害的風險[9]。武漢兒童醫(yī)院[10]發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)4G/5G基因的多態(tài)性參與HSP消化道出血，可能是PAI-1參與凝血纖溶系統(tǒng)平衡的調(diào)控。Segawa 等[11]發(fā)現(xiàn)P-選擇素僅表達在患腎小球腎炎的患者腎臟上皮細胞上，不表達于健康腎臟，P-選擇素參與炎癥、免疫損傷及血栓的形成。P-選擇素基因- 2123 位點上的 GG 基因型或許與HSP的發(fā)生有關。(3)高危因素反復持續(xù)的皮疹、嚴重的消化道癥狀，如消化道出血是HSPN的高危因素，Elmas等[12]的一項研究也顯示了胃腸道癥狀與腎臟損害的關系。也有研究報道陰囊受累、D -二聚體是導致HSP患者發(fā)生腎損害的潛在危險因素。Y.Tabel等[13]也報道了陰囊受累是腎臟損害的危險因素。研究[14]報道，在腎損害的HSP患者中D- dimer水平明顯高于無腎損害患者。發(fā)展為HSPN的風險隨著年齡的增長而增加;特別是，10歲以上的兒童更有可能發(fā)展到HSPN。德國多中心回顧性研究[15]，年長患兒較小年齡段兒童蛋白尿程度輕，臨床表現(xiàn)輕，故有時不被重視而腎活檢時間延遲，但其預后差，可能是隨著腎活組織活檢時間的推移，新月形動脈硬化和腎小球硬化的增加，最終演變?yōu)镮gA腎病。并且也發(fā)現(xiàn)在確診紫癜性腎炎早期進行腎活檢，慢性損傷少于延遲腎活檢的患兒。

2 發(fā)病機制

目前尚未有過敏性紫癜實驗動物模型，因而該病的發(fā)病機制的研究受到了一定限制。目前認為HSPN發(fā)病機制主要為體液、細胞免疫，細胞因子和炎性遞質(zhì)，凝血機制、遺傳因素等。

2.1體液免疫 目前多認為免疫復合物的產(chǎn)生及激活的補體沉積于腎小球系膜導致紫癜性腎炎的發(fā)生。合并腎臟損害的患兒血清中半乳糖缺乏的IgA1含量明顯升高，而過敏性紫癜患兒血清中未發(fā)現(xiàn)[16]。IgA1糖基化異?？赡苁且l(fā)HSPN的主要機制：沉積于腎小球系膜區(qū)的半乳糖缺乏IgA1免疫復合物激活補體系統(tǒng)，如旁路途徑及凝集素途徑。伴或不伴有腎臟損害的過敏性紫癜患兒血清中均含有小分子量的IgA1循環(huán)免疫復合物，但附加的大分子量的IgA1-IgG循環(huán)免疫復合物只有合并紫癜性腎炎的兒童血清中存在。正常情況下IgA在肝細胞內(nèi)進行分解代謝[17]，但大分子量的循環(huán)免疫復合物由于分子量大，直徑大于竇周間隙孔徑，故不能進入肝臟被清除，但能通過腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞間隙，進入并沉積在腎小球系膜區(qū)，半乳糖缺乏IgA1免疫復合物會激活血管細胞，這導致巨噬細胞、淋巴細胞等增殖，以及炎癥及纖維細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，這些因子在引起系膜細胞增殖、細胞基質(zhì)增多以及炎癥細胞的招募中發(fā)揮了關鍵作用[18]。但有報道部分HSPN患兒腎活檢病理無IgA沉積[19]。

2.2細胞免疫 目前多認為HSP與外周血T淋巴細胞亞群失衡有關，過敏性紫癜患兒T細胞的功能研究成為熱點。T細胞按免疫應答中的功能不同分成：輔助性T細胞(Th)、抑制性T細胞和細胞毒性T細胞(Tc)。其中，Th細胞表面表達CD4，故Th又被稱為CD4+細胞。Tc因其表面表達CD8，又名為CD8+細胞。CD4+和CD8+淋巴細胞在免疫調(diào)節(jié)中起重要角色，CD4+/CD8+值反應了T淋巴細胞免疫功能的平衡狀態(tài)，研究[20]發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒外周血T淋巴細胞亞群比例較過敏性紫癜顯著升高，尤其CD8+T淋巴細胞升高更顯著。CD4+/CD8+值下降標志著抗體水平會通過該途徑造成機體免疫力降低，從而使疾病易發(fā)。CD4+T 細胞即 T h 細胞，調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫 ，是細胞因子的重要來源，CD4+T的4個主要亞群：Th1、Th2、Th17、Treg。Th1和Th2：Th1細胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α，功能為輔助CD8+細胞分化，介導細胞免疫應答。而Th2細胞參與體液免疫，可分泌IL-4、IL-6等細胞因子。研究[21]顯示HSP患兒IFN-γ、IL-2水平下降，而IL-4、IL-6的水平升高，即HSP患兒免疫存在Th1/Th2失衡。IFN-γ可促進活化Th1，抑制Th2細胞分化，隨著IFN-γ下降，Th2的過度活化占主導。王戰(zhàn)勝等[22]發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒給予糾正Th1和Th2遷移治療，治療后Th1、IFN-γ明顯升高，而IL-4、Th2明顯下降，Th1和Th2失衡得到糾正。IL-4可促進B細胞大量活化、增殖，使 IgE 類別轉(zhuǎn)換成特異性 IgE抗體，從而產(chǎn)生免疫復合物沉積于血管壁引起炎癥反應;IFN-γ可拮抗IL-4誘導的B細胞活化，但隨著Th1和Th2失衡，這種作用能力下降，加之IL-2水平下降，使CTL和NK細胞等功能下降，以及清除外來抗原的能力下降，從而導致免疫異常而導致?lián)p傷。(2)Th17和Treg：正常情況下Treg細胞及Th17細胞在體內(nèi)處于杠桿平衡，相互拮抗和相互制約。Th17 細胞促進炎癥反應和免疫反應，而Treg細胞抑制免疫應答，維持免疫耐受。邵曉珊等[23]關于兒童紫癜性腎炎CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞的功能研究中發(fā)現(xiàn)，Treg細胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3在紫癜性腎炎患兒外周血中表達下降，表明HSPN患兒Treg細胞功能及活化受抑制，即抑制炎癥反應的Treg細胞的活化數(shù)量減少，從而抑制炎癥反應的能力下降，提示Treg/Th17參與了HSPN的發(fā)生發(fā)展。譚雄俊等研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒隨著血尿、蛋白尿的出現(xiàn)，外周血單核細胞中的Th17的比例漸升高，而Treg漸下降，可能存在HSPN腎臟的損傷程度與Th17/Treg失衡呈正相關。有學者研究[24]發(fā)現(xiàn)，IL-23/IL-17軸在類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化及炎癥性腸病的多種自身免疫性疾病的發(fā)病中具有重要作用。IL-23通過誘導Th17細胞分化、產(chǎn)生、釋放IL-17，介導機體炎癥反應。有研究也表明在HSP患兒血液中IL-23水平升高，提示IL-23參與HSP發(fā)病，IL-23/IL-17軸可能參與了HSP疾病的發(fā)生。

2.3炎癥因子 目前在不同的自身免疫性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，B細胞中存在對免疫應答具有負向調(diào)節(jié)作用的B細胞-調(diào)節(jié)性B細胞(Bregs)，在適當?shù)拇碳ず竽墚a(chǎn)生和分泌白介素- 10(IL-10)的B細胞被稱為B10細胞，IL-10能抑制CD4 + T細胞介導的促炎細胞因子的表達，即IL-10抑制和終止炎癥反應。B.Yang等[25]研究中發(fā)現(xiàn)HSPN患者白細胞介素- 10的表達及亞群減少，而在恢復正常的HSP / HSPN患者中達正常水平。他們的數(shù)據(jù)還顯示，B10細胞的比例隨HSP的嚴重程度加重而降低了，表明B10細胞與HSP的發(fā)展和臨床嚴重程度有關。B10細胞目前研究較多的為CD19+CD24hiCD38hiB細胞和CD19+CD24hiCD27hiB細胞這兩個亞群，有研究發(fā)現(xiàn)[26]HSP患兒隨著血尿、蛋白尿的出現(xiàn)，外周血中CD19+CD24hiCD38hiB細胞的比例逐漸下降，而CD19+CD24hiCD27hiB細胞僅在出現(xiàn)蛋白尿的患兒中下降。TGF-β主要由Th3分泌，它是B細胞轉(zhuǎn)化為IgA的主要細胞因子，并能夠誘導人類B細胞向IgA1和IgA2細胞轉(zhuǎn)化。TNF-α可損傷內(nèi)皮細胞，使血管損傷，且易形成血栓，加之血管通透性增加，紅細胞則易漏出，同時也可促進T細胞產(chǎn)生各種炎癥因子。邢靜[27]等研究表明，HSP患兒血清中TGF-β升高，提示與HSP中IgA升高有關。在該研究中發(fā)現(xiàn)，伴有腎損害的患兒較未伴有腎損害的患兒TNF-α水平明顯升高，推測TNF-α加重腎臟損害。TGF-β可能屬于抗炎因子，而TNF-α屬于促炎因子，兩者相關調(diào)節(jié)和制約，保持動態(tài)平衡。IL-6在其他細胞因子的協(xié)調(diào)下刺激腎小球基膜細胞增生，增生的系膜細胞可分泌大量炎癥因子激活多種免疫反應，及合成分泌大量細胞外基質(zhì)，這些基質(zhì)在系膜區(qū)聚積，導致腎小球纖維化。IL-6可促進B細胞分化產(chǎn)生大量IgA(主要為異常糖基化的IgA1)，導致腎臟異常的免疫應答，激發(fā)腎小球系膜細胞活化，引起局部炎癥反應，最終導致腎小球硬化。IL-34通過刺激單核-巨噬細胞，誘導多種細胞因子生成，參與炎癥反應。王娟等發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜患兒血清中IL-34水平明顯升高。在類風濕性關節(jié)炎患者中使用TNF-α抑制劑后發(fā)現(xiàn)，IL-34表達水平明顯下降，推測HSP中IL-34可能是TNF-α的下游效應器。IL-34誘導炎癥因子IL-6大量生產(chǎn)和釋放，參與炎癥反應。

有報道表明[28]VitD對腎臟有保護作用，可減輕蛋白尿。報道指出，紫癜性腎炎患兒外周血中TNF-α、IL-6升高，而25-(OH)D3下降，，可能與拮抗TNF-α、IL-6等有關。

2.4凝血機制 血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和血管性假血友病因子(vWF)是血管內(nèi)皮損傷的標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，HSP和HSPN患兒血漿中TM和vWF升高，且HSPN患兒血漿中二者較HSN患兒明顯升高。血管內(nèi)皮細胞介于血漿與血管組織之間，完整的內(nèi)皮細胞有抗凝作用，其細胞膜上有肝素、NO等抗凝血成分。HSP的病理變化為全身性小血管炎，細胞內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮損傷促使血小板活化，釋放促凝物質(zhì)進入血液循環(huán)，造成凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，造成高凝狀態(tài)及纖溶亢進。繼發(fā)性纖溶的特異性代謝產(chǎn)物D2聚體，可反映體內(nèi)高凝狀態(tài)以及繼發(fā)纖溶亢進，水平升高提示 HSP患兒在免疫復合物及其他因素刺激下，導致血管內(nèi)皮損傷，使其抗血栓形成功能下降進而啟動凝血過程。過敏性紫癜患兒D2聚體升高，且紫癜性腎炎患兒D2聚體升高更顯著。纖維蛋白原(FIB)與血小板表面的纖維蛋白原受體結合，并促進血小板凝聚，有利于血栓的形成，加重高凝狀態(tài)。

2.5其他 李濤等[29]研究中，表明腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可能在過敏性紫癜患兒腎臟損害過程中激活，導致腎臟局部血管緊張素原(AGT)產(chǎn)生過多，從而導致腎臟損害。AGT在腎近球細胞分泌的腎素的水解作用及在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的催化作用下，產(chǎn)生的AngII可造成腎臟損害。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和ARB機制不同，分別抑制ACE的活性及阻止血管緊張素1受體(AT1受體)與AngII結合，從而使AngII無法激活RAS系統(tǒng)。臨床中用ACEI和/或ARB治療紫癜性腎炎，對伴高血壓和血壓正常的CKD患兒反應出有獨立于血壓的腎臟保護作用，延緩腎間質(zhì)纖維化，并且數(shù)據(jù)表明ARB對腎功能的保護作用與它對腎內(nèi)RAS活性的抑制作用有關。

3 展望與總結

綜述所述，紫癜性腎炎是在一定遺傳背景下，由多病因參與，以免疫介導為主導的小血管炎性疾病，IgA1免疫復合物的沉積于腎小球系膜區(qū)以及炎性因子浸潤導致疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前紫癜性腎炎的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，需進一步研究，從而靶向治療，改善患兒的預后及提高患兒的生活質(zhì)量。