李靜雯 胡系偉 董敏 李天楠
(貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽 550004)
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)簡稱慢阻肺,是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征的可防可治的疾病[1]。慢阻肺的發(fā)病機(jī)制主要是慢性炎癥反應(yīng)、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化抗氧化失衡及氣道重塑等,其中慢性氣道炎癥起著重要作用。慢阻肺患者周期性地伴有急性加重,會(huì)導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降,該病不僅影響肺,也可以引起顯著的全身反應(yīng),最終發(fā)展為呼吸衰竭和慢性肺源性心臟病[2]。因此,快速準(zhǔn)確的確定氣道炎癥的嚴(yán)重程度,控制慢阻肺急性加重是管理慢阻肺最關(guān)健的一環(huán)。2017年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》(GOLD)一大重要變化就是明確了關(guān)于急性加重風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物—一嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[1]。以往確定氣道炎癥的方法有支氣管黏膜活檢及支氣管肺泡灌洗,但由于這兩種方法為有創(chuàng)性操作,在病人接受程度、操作性及重復(fù)性方面都難以普遍實(shí)施[3]。后又出現(xiàn)誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查及呼出氣冷凝液等方法,其中前者雖操作過程簡單,但費(fèi)時(shí)耗工,缺少標(biāo)準(zhǔn)流程,操作過程不容易進(jìn)行治療控制;后者由于介質(zhì)濃度很低,且不穩(wěn)定,需要采用特殊的檢測(cè)設(shè)備[4]。綜上所述,限制了兩項(xiàng)技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用。近年來有研究表明,呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,F(xiàn)eNO)與氣道嗜酸性粒細(xì)胞正相關(guān)[5-6]。FeNO是一種新型、無創(chuàng)、檢測(cè)方便的生物標(biāo)志物,目前已在支氣管哮喘的診斷、評(píng)估和治療中推廣應(yīng)用[4]。但FeNO在慢阻肺中的研究仍然較少,本文對(duì)FeNO在慢阻肺中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。
(1)FeNO來源:1980年,F(xiàn)ruchgott和Zawadzk[7]首先提出一氧化氮的作用,并發(fā)表在《自然》雜志上。并于1998年因此項(xiàng)研究獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。一氧化氮(nitric oxide,NO)作為一種氣體分子,因其表達(dá)于氣道而受到廣泛關(guān)注。一氧化氮是一種機(jī)體產(chǎn)生的內(nèi)源性生物調(diào)節(jié)因子,具有舒張支氣管、參與神經(jīng)傳遞、擴(kuò)張血管和調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)等許多生物活性[4]。一氧化氮是巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的作用下,以左旋精氨酸為底物氧化合成。人體NOS按其來源可分為來源于內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase,eNOS),來源于神經(jīng)元的神經(jīng)元型NOS(neurogenic nitric oxide synthase,nNOS),以及來源于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase,iNOS)。在氣道炎癥中,iNOS起主要作用,iNOS的生成只有在各種炎性因子的刺激下才會(huì)緩慢大量表達(dá)[8-9]。內(nèi)源性一氧化氮主要來源于呼吸系統(tǒng),包括傳導(dǎo)性氣道、鼻腔、口腔及肺臟等,這些組織中包含呼吸道中能夠生成一氧化氮的肺組織、細(xì)胞,支氣管上皮、血管內(nèi)皮、肺泡和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞,甚至支氣管分支內(nèi)的細(xì)菌也能產(chǎn)生極少的一氧化氮。研究人員曾報(bào)道,在對(duì)支氣管哮喘患者行支氣管鏡或氣管插管時(shí),發(fā)現(xiàn)大量NO來源于小氣道。雖然FeNO的來源尚有爭(zhēng)議,但可以肯定的是,F(xiàn)eNO最有可能由上皮細(xì)胞而不是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,由氣道上皮細(xì)胞而非肺泡細(xì)胞產(chǎn)生[10]。(2)FeNO測(cè)定及評(píng)價(jià)指標(biāo):可以通過多種方法檢測(cè)生物體中的FeNO,包括化學(xué)發(fā)光法、分光光度法(Griess法)、熒光法(DNA法)及電化學(xué)法,其中電化學(xué)法操作簡便、誤差小,是目前最常用的測(cè)量方法。受檢者采取坐位,檢查前安靜休息5 min后,盡量呼出肺部氣體,吸氣后用嘴含緊一氧化氮測(cè)量儀的口器,以恒定流速度約(50±2.5) mL/s,用力呼氣達(dá)肺總量,測(cè)量結(jié)果以ppb表示[4]。2005年美國胸科協(xié)會(huì)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)聯(lián)合制定了FeNO的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及哮喘診治指南。2011年美國胸科協(xié)會(huì)指南推薦FeNO作為氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物。2014年FeNO歐洲共識(shí)指出:基于目前已有數(shù)據(jù),建議診斷使用的判斷切點(diǎn)為:高水平>35~50 ppb,低水平<15~25 ppb[11]。2015年《全球哮喘防治創(chuàng)議》(GINA)[12]指出,包括中國人在內(nèi)的FeNO正常值范圍為2~200 ppb,但90%是5~25 ppb。指南推薦基于FeNO切點(diǎn)與變化率,并非正常值的規(guī)范化診療。常見呼吸病炎癥分成非嗜酸性與嗜酸性炎癥兩個(gè)切點(diǎn),其中非嗜酸性炎癥(成人<25 ppb,低值),嗜酸性炎癥(成人:25~50 ppb或>50 ppb,高值)。在慢阻肺患者中,F(xiàn)eNO水平尚存在爭(zhēng)議,但多數(shù)研究結(jié)果顯示穩(wěn)定期慢阻肺患者FeNO水平不升高[13]或輕到重度升高[14]。(3)FeNO影響因素:FeNO受多種個(gè)人因素的影響,Olin等[15]研究發(fā)現(xiàn)64歲以上人群比35~44歲人群的FeNO值高40%,有學(xué)者[16]也證實(shí)60歲以上的年齡對(duì)FeNO的影響更大。而另一項(xiàng)針對(duì)不吸煙的健康成年人的研究發(fā)現(xiàn)FeNO值存在性別差異[17]。此外,F(xiàn)eNO值與身高有一定的相關(guān)性[15,18]。除個(gè)人因素外,解讀FeNO時(shí)還應(yīng)考慮多種外在因素,包括吸煙、病毒感染、劇烈運(yùn)動(dòng)、攝入含氮食物、空氣污染、接觸過敏原,其中前三項(xiàng)對(duì)FeNO影響較大[19]。2014年呼出氣一氧化氮?dú)W洲共識(shí)指出:吸煙使FeNO降低30%~60%下降值,取決于吸煙量;病毒感染使FeNO增加50%~150%;攝入含氮食物(例如生菜、菠菜等),使FeNO增加40~60%。其他大多數(shù)外在因素對(duì)臨床影響較小[11]。因此受試者需在檢測(cè)前4 h內(nèi)禁酒,2 h內(nèi)禁食含硝酸鹽食物,1 h內(nèi)禁水、禁食、禁止吸煙、避免劇烈運(yùn)動(dòng),以免影響檢測(cè)結(jié)果[4]。
(1)FeNO與慢阻肺的診斷及鑒別診斷:GOLD(2017版)[1]中指出慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:任何存在呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰并伴有/或具有微信因素暴露史的患者,都應(yīng)考慮慢阻肺的診斷。確診需要通過肺通氣功能檢測(cè)(吸入支氣管舒張劑后第1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in first second,F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC)<0.7)。針對(duì)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn),中國學(xué)者[20]提出如果長期危險(xiǎn)因素暴露史(如吸煙、使用生物燃料烹調(diào)、長期暴露于炎癥空氣污染的環(huán)境下),其通氣功能檢驗(yàn)符合慢阻肺的標(biāo)準(zhǔn),無論有無癥狀,都應(yīng)該診斷為慢阻肺。但是在臨床上,部分患者有合并癥存在,診斷及鑒別診斷就會(huì)出現(xiàn)困難。哮喘和慢阻肺是常見的慢性氣道炎癥性疾病,流行病學(xué)顯示約20%的慢阻肺患者同時(shí)合并哮喘,2017GINA指南[21]推薦描述具有哮喘和慢阻肺共同疾病為哮喘-慢阻肺重疊(Asthma-COPD Overlap ACO)。由于上述兩種疾病癥狀相似,互相重疊,單用肺功能檢查不易鑒別,而且ACO尚無明確定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。Ding等[22]研究指出:FeNO大于50 ppb,診斷為哮喘;FeNO在25~50 ppb之間,診斷為ACO;FeNO小于25 ppb,診斷為慢阻肺;但此研究結(jié)果尚未得到一致認(rèn)可。有學(xué)者[23]通過測(cè)量FeNO來評(píng)估慢阻肺患者中ACO患病率,其中FeNO>25 ppb的患者占36.9%,F(xiàn)eNO>50 ppb的患者占5.1%,以=35 ppb為切點(diǎn)評(píng)估ACO患者患病率為16.3%。有學(xué)者[24]研究結(jié)果表明,F(xiàn)eNO檢測(cè)可輔助鑒別慢阻肺患者表型,該研究將慢阻肺患者分為非頻繁急性加重,頻繁急性加重肺氣腫型,頻繁急性加重支氣管炎型,以及ACOS四型,其中ACOS組FeNO水平顯著高于其余三型,且以FeNO大于50 ppb為切點(diǎn)。因此,對(duì)于診斷不明的慢性氣道炎癥性疾病,可輔助測(cè)定FeNO加以鑒別。(2)FeNO與慢阻肺并發(fā)癥:慢阻肺是一種慢性全身性炎癥性疾病,隨病情進(jìn)展,慢阻肺可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥,其中最常見的并發(fā)癥為肺動(dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病及呼吸衰竭。慢阻肺的病理生理改變,導(dǎo)致阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、通氣/血流失調(diào),肺換氣功能障礙,進(jìn)一步出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥,發(fā)生呼吸衰竭。其中低氧作用于肺血管平滑肌細(xì)胞膜,使內(nèi)皮衍生的收縮因子如內(nèi)皮素I合成增加,而內(nèi)皮衍生的舒張因子如一氧化氮和降鈣素產(chǎn)生和釋放減少。加上二氧化碳潴留,使血中的氫離子增高,均可加重肺動(dòng)脈高壓。肺血管結(jié)構(gòu)重建,使肺血管順應(yīng)性下降,管腔變窄,血管阻力增加。慢性炎癥使肺血管重構(gòu),肺血管數(shù)量減少,肺微動(dòng)脈中原位血栓形成,均可加重肺動(dòng)脈高壓[25]。血管舒張因子一氧化碳的生物利用度降低、信號(hào)通路受損在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究顯示在一定呼氣流速情況下,慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓患者FeNO水平較對(duì)照組的降低[26-27]。另有研究[28]表明,支氣管肺泡灌洗液及尿液排出的一氧化氮產(chǎn)物也相應(yīng)減少,可能由于血管內(nèi)皮細(xì)胞血管和支氣管平滑肌,氣道上皮細(xì)胞等釋放,一氧化氮逐漸減少所致。針對(duì)一氧化氮減少,許多在學(xué)者在治療肺動(dòng)脈高壓方面,進(jìn)行多種嘗試及探索。有學(xué)者[28]用內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦,可逆轉(zhuǎn)上述病理改變,表明內(nèi)皮素可能具有抑制內(nèi)源性一氧化氮活性的作用。有學(xué)者[29]經(jīng)前列環(huán)素及內(nèi)皮素受體拮抗劑等血管舒張因子治療后,慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓患者的FeNO水平升高。有學(xué)者[30]研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者血液和唾液中的亞硝酸鹽含量高于正常水平,作為一氧化氮代謝產(chǎn)物的亞硝酸鹽,被認(rèn)為是一氧化氮血管內(nèi)的儲(chǔ)存形式,在缺氧條件下,可重新轉(zhuǎn)化為一氧化氮,彌補(bǔ)內(nèi)源性的一氧化氮不足,亞硝酸鹽治療肺動(dòng)脈高壓已在動(dòng)物試驗(yàn)和早期的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。有學(xué)者[31]的報(bào)道,發(fā)現(xiàn)吸入低流量一氧化氮可使肺血管阻力和循環(huán)總阻力明顯降低,進(jìn)而使右心功能得到明顯改善。(3)FeNO與慢阻肺的防治:慢阻肺的病程可分為:(1)急性加重期和穩(wěn)定期[32]。慢阻肺患者每年平均發(fā)生約0.5~3.5次的急性加重,急性加重是慢阻肺患者死亡的重要原因也是慢阻肺患者醫(yī)療費(fèi)用的主要支出部分,因此治療慢阻肺主要是控制和預(yù)防慢阻肺急性加重[33],如何預(yù)測(cè)并及早干預(yù)慢阻肺的急性加重,一直是慢阻肺管理的難點(diǎn)和重度。國外最新的一項(xiàng)大樣本隨訪研究顯示[34],無論慢阻肺患者既往使用ICS、吸煙史或既往慢阻肺急性加重史如何,F(xiàn)eNO持續(xù)升高的患者慢阻肺急性加重的風(fēng)險(xiǎn)都更高,尤其是發(fā)生需要住院的嚴(yán)重慢阻肺急性加重。此研究提示,在臨床上可以通過檢測(cè)FeNO水平預(yù)測(cè)患者慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)。另相關(guān)文獻(xiàn)指出,不推薦癥狀結(jié)合肺功能的慢性氣道疾病防治策略,因?yàn)殚L期以來這種管理方案并沒有降低發(fā)病率與致死率,反而逐年上升,提出氣道炎癥結(jié)合肺功能的精準(zhǔn)醫(yī)療管理,從氣道炎癥與氣流受限兩個(gè)維度對(duì)慢性呼吸道疾病進(jìn)行精準(zhǔn)診療[35-36]。多項(xiàng)研究證實(shí),在慢阻肺急性加重患者中,F(xiàn)eNO較穩(wěn)定期患者升高,經(jīng)治療后,F(xiàn)eNO水平下降,但需數(shù)月才能恢復(fù)至健康對(duì)照者水平[37]。FeNO不僅能反映疾病的急性加重狀態(tài),還與慢阻肺炎癥分型及治療相關(guān)。近年來有研究提出,根據(jù)慢阻肺患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞的計(jì)數(shù),可將慢阻肺分為4類,嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合細(xì)胞型及粒細(xì)胞缺乏型,其中嗜酸性細(xì)胞型慢阻肺對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好[38]。有研究證實(shí),F(xiàn)eNO與氣道嗜酸性粒細(xì)胞有較好的相關(guān)性[6]。可用于預(yù)測(cè)慢阻肺對(duì)激素的治療反應(yīng),Kunisaki等[39]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)FeNO<25*10-9mmol/L時(shí),患者對(duì)激素治療不敏感。文獻(xiàn)中指出,F(xiàn)eNO低提示氣道炎癥反應(yīng)低,按需使用抗炎藥物或維持抗炎藥物劑量,F(xiàn)eNO高提示哮喘急性發(fā)作或慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)高,需高劑量吸入糖皮質(zhì)激素或口服激素治療[35-40]。但目前尚無規(guī)范化指南,需進(jìn)一步研究。
FeNO作為一種重復(fù)性好、便于檢測(cè)的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物,可以反映慢阻肺患者的氣道炎癥情況、區(qū)分慢阻肺的表型、鑒別慢性氣道疾病、防治慢阻肺急性加重、預(yù)測(cè)慢阻治療反應(yīng)及預(yù)后?;跉獾姥装Y結(jié)合肺功能的綜合管理,可作為管理慢阻肺患者的一個(gè)探索方向,其可行性需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。FeNO是對(duì)現(xiàn)有的慢阻肺檢測(cè)技術(shù)的一個(gè)較好的補(bǔ)充,可望成為慢阻肺診療檢測(cè)中的一項(xiàng)具有指導(dǎo)意義的臨床輔助工具。但由于上述研究結(jié)果缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn),而且FeNO在個(gè)體中存在較大差異、易受諸多因素影響、目前尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等一系列問題,從而限制了FeNO在臨床上的使用,還需要繼續(xù)探索。