郭義敏 韓爭(zhēng)爭(zhēng) 溫曉霞 冒青 陳艷

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)二科，貴州 遵義 563003)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS) ，亦稱為噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)導(dǎo)致多器官功能損害。目前，已檢出的與該病相關(guān)缺陷基因已達(dá)10種[1-2]包括PRF1、UNC13D、LYST 、ITK、STX11、STXBP2、XIAP、Rab27a、AP3B和SH2D1A。該病病因復(fù)雜、病情發(fā)展迅速，常合并多器官功能受損，甚至功能衰竭，特別是因基因異常所致者，如能及時(shí)、有效的治療，可明顯降低死亡率，改善生存率。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集了2014年1月至2018年1月我科住院治療患兒，且資料完整病例20例，其中女7例，男13例，女：男1：1.86；發(fā)病年齡 0～2歲8例，2～8歲5例，>8歲7例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合HLH-2004指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。臨床癥狀及體征：(1)發(fā)熱：20例患兒(100%)均有不同程度的中高度發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.5 ℃～40.8 ℃之間；(2)合并呼吸系統(tǒng)癥狀4例(20%)，主要表現(xiàn)為咳嗽、氣促、肺部干濕性啰音；(3)合并消化系統(tǒng)癥狀5例(25%)，主要表現(xiàn)為嘔吐、腹脹、腹瀉及消化道出血等；(4)合并神經(jīng)系統(tǒng)損害5例(25%)，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐者1例，嗜睡者2例，抽搐者2例；(5)肝脾、淋巴結(jié)腫大：19例(95%)患兒伴有肝、脾及淋巴結(jié)中的2種或3種腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)白蛋白降低(ALB<40g/L)：20例(100%)，伴浮腫及少尿者13例(65%)；(2)血常規(guī)兩系或三系減低18例(90%)；(3)肝功能異常(ALT≥40U/L)18例(90%)；(4)LDH升高(LDH>215 U/L)17例(85%)；(5)血清鐵蛋白升高(SF>500 μg/L)18例(90%)；(6)纖維蛋白原減低16例(80%)；(7)血脂升高(TG >3.0 mmo/L)12例(60%)；(8)腦脊液異常8例(40%)：表現(xiàn)為白細(xì)胞(20～80)×106/L，生化均正常。頭顱MRI異常7例；(9)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè)14例(70%)可見組織細(xì)胞吞噬細(xì)胞(噬血現(xiàn)象)；(10)EBVDNA陽性16例(80%)；(11)NK細(xì)胞活性減低15例(75%)(參考值≤15%)；(12)CD107a激發(fā)試驗(yàn)15例異常(75%)；(13)HPS相關(guān)基因檢測(cè)(其包括PRF1、UNC13D、LYST 、ITK、STX11、STXBP2、XIAP、Rab27a、AP3B和SH2D1A)。其中UNC13D 8例次(40%)、 ITK 6例次(30%)、LYST 6例次(30%)、STXBP2 4例次(20%)，XIAP僅檢出2例次(10%)； 部分患兒基因突變?yōu)殡s合突變。

1.2治療方法 (1)HPS治療：所有患兒均參照HLH-2004方案進(jìn)行治療[3]。(2)病因治療：針對(duì)不同病原體選擇相應(yīng)的治療，如EB病毒感染予阿(或更)昔洛韋抗病毒；合并細(xì)菌感染予敏感抗生素抗感染；肺炎支原體感染者予阿奇霉素抗支原體治療等。(3)對(duì)癥支持治療：所有患兒均予丙種球蛋白(400～1 000) mg/kg.d*2～5 d封閉巨噬細(xì)胞抗體；血色素<100 g/L伴有心功能不全或血色素<80 g/L，予紅細(xì)胞懸液8～10 ml/kg輸注糾正貧血；血小板<50*109/L合并活動(dòng)性出血傾向或<20*109/L，予血小板輸注預(yù)防出血；若鐵蛋白>10 000 μg/L，或合并呼吸、循環(huán)衰竭者采用連續(xù)血液凈化和(或)血漿置換減少體內(nèi)細(xì)胞因子；白蛋白<20 g/L合并高度浮腫及少尿者，予白蛋白提高膠體滲透壓及利尿?qū)ΠY治療；肝功異常者予保肝降酶對(duì)癥，臟器異常者予保護(hù)重要臟器對(duì)癥治療；飲食差或消化功能損害較重者予靜脈高營養(yǎng)支持等治療。(4)化療方案：依據(jù)HLH-2004治療方案[3]。

2 結(jié) 果

隨訪結(jié)果：20例患兒均規(guī)律隨訪，隨訪時(shí)間1個(gè)月至4年不等，存活14例，死亡6例，死亡率30%，死亡時(shí)間分別為診斷后1個(gè)月4例，3個(gè)月1例，4個(gè)月1例。

3 討 論

HPS包括為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性HPS的確診主要依靠有基因檢測(cè)出HPS相關(guān)基因缺陷及家族發(fā)病現(xiàn)象，本研究中20例患兒HPS相關(guān)基因檢測(cè)均陽性，提示該組可能是原發(fā)性的噬血細(xì)胞綜合征。本組研究共20名患兒，發(fā)病年齡3月～12歲，其中0～2歲8例(40%)，2～8歲5例(25%)，>8歲7例(35%)；中位數(shù)年齡5.83歲，年齡最大的為12歲，最小的僅3月，其中(≤2歲)年齡段的HPS患兒所占比例最高，約40%，與原發(fā)性HPS患兒80%在嬰幼兒期發(fā)病數(shù)據(jù)不太相一致，這可能與本研究樣本數(shù)量少有關(guān).也有文獻(xiàn)報(bào)道[4]原發(fā)性的HPS大于8歲或成年后發(fā)病的也有不少。本組病例女患7例，男患13例，女：男=1.0：1.86，與國外報(bào)道該病發(fā)病率是一致的[5]。男孩發(fā)病多于女孩，其原因可能與原發(fā)性HPS中的XLP與MAGT1類型的遺傳方式為伴X連鎖隱性遺傳有關(guān)。本組病例有6例死亡，存活時(shí)間為診斷后1月4例，3月1例，4月1例，平均存活1.8月，其年齡0～2歲2例，2～8歲1例，>8歲3例。其死亡病例中1例3月大的患兒發(fā)病1月內(nèi)即死亡，其基因突變位點(diǎn)為UNC13D基因Exon27上c.2588G>A(p.Gly863Asp)，為單基因雜合突變，且細(xì)胞毒脫顆粒功能異常，結(jié)合其發(fā)病年齡小，病情進(jìn)展迅速，推測(cè)為原發(fā)性HPS的可能性大。但父親具有相同基因突變類型，而臨床表型正常，患兒卻至發(fā)病迅速死亡，考慮可能與該病有一定的遺傳異質(zhì)性有關(guān)，同時(shí)，尚不能完全除外患兒體內(nèi)還存在有尚未被檢查出的與該病相關(guān)及其他基因突變。1例6月患兒檢測(cè)出ITK基因Exon17周圍內(nèi)含子 C.1792-25_1792-24delAC(雜合突變)，無家族史，父親基因異常，誘導(dǎo)期間顱內(nèi)出血，肺出血死亡；父母親基因檢查結(jié)果正常；1例3歲的患兒，檢測(cè)出STXBP2基因Exon7 C.497C>T(P.Thr166Met)雜合突變，有家族史，其表姐在5歲時(shí)患HPS死亡，診斷為家族性HPS；1例患兒檢測(cè)出STXBP2基因Exon4周圍內(nèi)含子C.246+47_246=48insTGTGCATG(雜合突變)，無家族史，誘導(dǎo)緩解期出現(xiàn)循環(huán)衰竭死亡；另外1例檢測(cè)出ITK基因Exon6周圍內(nèi)含子 C.496-56G>A(雜合突變)，1例LYST Exon45周圍內(nèi)含子 C.10374+37_10374+46delCTGATTAGAC(雜合突變)，無家族史，父/母親有基因攜帶，誘導(dǎo)期病情緩解，但迅速復(fù)發(fā)。本組數(shù)據(jù)顯示突變基因主要集中在UNC13D(40%)、LYST(30%)、ITK(30%)、STXBP2(20%)、XIAP(10%)這5中基因上，其中UNC13D突變所占比例較大，這與研究[6]報(bào)道亞洲人群UNC13D突變占整個(gè)HPS突變的30%～35%這一數(shù)值大致相符。但歐美的相關(guān)研究報(bào)道，PRF1(穿孔素基因)的突變占整個(gè)HPS基因突變的20～40%，這與我院相關(guān)結(jié)論不相符合，推測(cè)這一結(jié)果的原因可能與人種和地域差異有關(guān)[7]。此外，對(duì)這20例患兒的父母進(jìn)行家族性HPS相關(guān)基因篩查后發(fā)現(xiàn)，有14例HPS患兒的突變基因來自其父親/母親。但患兒父母親表型均健康，亦無特殊的家族史。CD107a激發(fā)試驗(yàn)，其中有15例患兒的結(jié)果提示有功能異常，包括11例脫顆粒功能檢查結(jié)果異常，4例CTL脫顆粒功能結(jié)果缺失。CD107a激發(fā)試驗(yàn)尚可作為病情恢復(fù)監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)指標(biāo)。在HLH-2004指南中，將NK細(xì)胞活性降低作為診斷HPS的依據(jù)之一。本文20例患兒完成NK細(xì)胞活性檢測(cè)，其中15例患兒減低，異常例數(shù)占總數(shù)75%(15/20)，異常例數(shù)死亡5例。當(dāng)然HPS患兒的預(yù)后受到疾病本身、治療時(shí)機(jī)、治療方案等因素的影響。綜上所述，原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)突變基因，多為單基因或多基因的雜合突變，罕見純合基因突變者；我地區(qū)以LYST、UNC13D和ITK基因突變?yōu)樽畛Ｒ婎愋汀?/p>

3 結(jié) 論

(1)本地區(qū)的HPS患兒檢測(cè)到5種相關(guān)基因突變，分別是LYST、UNC13D、ITK、STXBP2和XIAP；(2)基因陽性，NK細(xì)胞活性明顯減低，CTL脫顆粒功能結(jié)果缺失，有家族史者病情進(jìn)展尤其兇險(xiǎn)，死亡率極高，但若能及時(shí)進(jìn)行診斷及治療，可明顯提高生存率。