陳金記 梁慧連 楊麗萍

[摘要]目的 探討并比較甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合他克莫司（TAC）或艾拉莫德（IT）治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA）的臨床效果。方法 選取2015年9月～2018年6月我院收治的156例RRA患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各78例。對(duì)照組患者給予MTX聯(lián)合TAC治療，觀察組患者給予MTX聯(lián)合IT治療。分析比較兩組患者的臨床療效、治療前后的關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分以及治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組患者的總緩解率高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療后的關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)及VAS評(píng)分低于對(duì)照組，晨僵時(shí)間短于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 MTX聯(lián)合IT治療RRA在改善患者臨床癥狀和提高療效方面均優(yōu)于MTX聯(lián)合TAC，且兩者治療安全性相當(dāng)。

[關(guān)鍵詞]他克莫司;甲氨蝶呤;艾拉莫德;難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;臨床對(duì)照研究

[中圖分類(lèi)號(hào)] R979.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（c）-0047-04

難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）指患者罹患類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）后對(duì)藥物的反應(yīng)欠佳，病情不能緩解或反復(fù)發(fā)作，出現(xiàn)進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞和功能障礙的一種炎性疾病[1]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是臨床治療RA的常用藥物，被歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦作為RA治療的首選藥物[2]。他克莫司（Tacrolimus，TAC）是近年來(lái)RA新的治療藥物，大量研究證實(shí)TAC治療RA具有極為顯著的有效性和安全性[3-4]。艾拉莫德（iguratimod，IT）屬于新型抗風(fēng)濕類(lèi)藥物，屬于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局臨床推薦的成人活動(dòng)性RA治療藥物，具有抗炎、抑制細(xì)胞因子生成和促進(jìn)骨形成的諸多作用[5]。但截至目前，我國(guó)關(guān)于TAC和IT治療RRA的臨床研究仍十分少見(jiàn)，且尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于兩種藥物的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)。本研究中分別采用MTX聯(lián)合TAC或IT治療RRA，旨在探討兩種藥物與MTX聯(lián)合治療的作用效果和臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年9月～2018年6月我院收治的156例RRA患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各78例。觀察組中，男20例，女58例;年齡18～75歲，平均（60.53±11.54）歲;病程1～13年，平均（4.43±0.98）年。對(duì)照組中，男17例，女61例;年齡18～75歲，平均（60.32±11.87）歲;病程1～13年，平均（4.50±0.76）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自愿參與研究，簽署書(shū)面研究知情同意書(shū);②經(jīng)我院主治醫(yī)師確診為RRA[6]，③入組前3個(gè)月內(nèi)未使用風(fēng)濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)所用藥物過(guò)敏;②入組前1年內(nèi)未接受生物制劑治療;③重要器官器質(zhì)性損傷;④合并呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等;⑤孕婦、哺乳期婦女;⑥合并惡性腫瘤。

1.2方法

對(duì)照組患者給予TAC（浙江海正藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083039，規(guī)格：1 mg×50粒）1 mg/次，2次/d;MTX（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H220 22674，規(guī)格：2.5 mg×16片）15 mg/次，每周1次。觀察組患者給予MTX15 mg/次，每周1次;IT（先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg×14片）25 mg/次，2次/d。兩組患者均治療4個(gè)月，共16周。治療過(guò)程中若患者關(guān)節(jié)疼痛不耐受，可繼續(xù)使用NSAIDs治療，但禁止使用其他中藥、DMARDs及生物制劑等會(huì)影響本研究結(jié)果的藥物和治療措施。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1臨床療效? 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的RA臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：①晨僵時(shí)間<15 min;②無(wú)乏力;③關(guān)節(jié)疼痛消失;④關(guān)節(jié)觸痛或活動(dòng)時(shí)疼痛消失;⑤關(guān)節(jié)軟組織無(wú)腫脹;⑥魏氏法測(cè)定紅細(xì)胞沉降率（ESR）女性<30 mm/h，男性<20 mm/h。滿足以上5項(xiàng)指標(biāo)為完全緩解;滿足以上任意4項(xiàng)指標(biāo)為部分緩解;未滿足以上任意4項(xiàng)指標(biāo)為無(wú)緩解?？偩徑饴?=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)? 關(guān)節(jié)無(wú)任何痛感為0分;關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有輕微疼痛，不活動(dòng)時(shí)無(wú)任何痛感為2分;關(guān)節(jié)不活動(dòng)時(shí)有輕微疼痛，活動(dòng)時(shí)疼痛加重為4分;疼痛限制關(guān)節(jié)活動(dòng)為6分。取患者關(guān)節(jié)疼痛程度平均積分為關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)。

1.3.3關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)? 關(guān)節(jié)無(wú)任何腫脹為0分;關(guān)節(jié)腫脹處水平線未超過(guò)關(guān)節(jié)附近的骨性標(biāo)志為2分;關(guān)節(jié)腫脹處與骨性標(biāo)志相平為4分;關(guān)節(jié)腫脹處水平線高于附近骨性標(biāo)志為6分。關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)=關(guān)節(jié)腫脹總積分/腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。

1.3.4晨僵時(shí)間? 患者清晨起床至關(guān)節(jié)可自由活動(dòng)的時(shí)間段。

1.3.5視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale/score，VAS）評(píng)分? 分值0～10 分，分值越高表示當(dāng)前疼痛狀態(tài)越嚴(yán)重。

1.3.6記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)狀況? 不良反應(yīng)包括瘙癢、惡心、嘔吐、感染、血糖升高、皮疹等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的總緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間及VAS評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間及VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹指數(shù)及VAS評(píng)分均顯著降低，晨僵時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹指數(shù)及VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，晨僵時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率的比較

觀察組患者中發(fā)生1例瘙癢、2例惡心嘔吐，并發(fā)癥總發(fā)生率為3.85%（3/78）。對(duì)照組患者中發(fā)生1例感染、2例血糖升高、1例皮疹，并發(fā)癥總發(fā)生率為5.13%（4/78）。兩組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.150，P=0.699）。

3討論

RA是一種病因未明的慢性全身性炎癥性疾病，患者經(jīng)規(guī)范治療1年后病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)即為RRA。MTX是臨床治療RA的常用藥物，主要通過(guò)抑制葉酸代謝誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和二氫葉酸還原酶的活性降低嘌呤合成，降低TNF-α和白細(xì)胞介素-1等細(xì)胞因子等釋放以及胸腺嘧啶的合成，從而發(fā)揮抗風(fēng)濕作用，改善骨質(zhì)破壞[7]。但臨床實(shí)踐顯示，部分患者對(duì)MTX呈明顯不耐受，容易導(dǎo)致各種不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。因此，探討其他積極有效的RRA治療方案是臨床風(fēng)濕治療領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。

TAC是新一代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于RA的治療[9]。有研究提示TAC可通過(guò)干擾T細(xì)胞活性特異性抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶的活性，從而抑制細(xì)胞核因子（uclear factor of activated t cell，NFAT）的產(chǎn)生[10-11]。NFAT是破骨細(xì)胞形成所必需的元素，TAC降低NFAT活性可抑制破骨細(xì)胞的形成。但截至目前，關(guān)于TAC在成骨細(xì)胞中的作用機(jī)制并不明確，也有研究指出高濃度TAC可抑制成骨細(xì)胞分化，或通過(guò)抑制滑膜細(xì)胞前列腺素E發(fā)揮消炎作用[12]。IT是臨床較為廣泛的新型抗風(fēng)濕類(lèi)藥物，屬于DMARDs分類(lèi)，但同時(shí)具備N(xiāo)SAIDs 的部分特性。相關(guān)研究顯示，IT與MTX具有良好的協(xié)同互補(bǔ)作用，在抗炎、抑制細(xì)胞因子生成、促進(jìn)骨形成和較強(qiáng)的抑制環(huán)氧化酶-2等作用方面效果顯著，有助于增強(qiáng)RRA患者的關(guān)節(jié)骨保護(hù)作用[12]。張瓊等[13]研究中提示在異位骨形成模型中，IT濃度為 1～10 μg/ml，無(wú)論是否有骨形態(tài)蛋白2的存在，IT仍對(duì)成骨細(xì)胞分化和骨形成有極為顯著的刺激作用。且研究還提示IT能抑制sRNKL的生物活性和激活T細(xì)胞C1誘導(dǎo)，具有改善關(guān)節(jié)炎和成骨作用。此外，IT能通過(guò)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和增加血管生成抑制因子的分泌來(lái)抑制滑膜血管新生，阻滯RRA疾病的進(jìn)展[14]。本研究中分別采用MTX聯(lián)合TAC或IT治療156例RRA患者，結(jié)果顯示MTX聯(lián)合IT治療RRA的效果優(yōu)于MTX聯(lián)合TAC，且兩種治療方案的安全性相當(dāng)。分析該結(jié)果產(chǎn)生的原因，考慮與IT減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和增加人內(nèi)皮抑素的分泌來(lái)抑制滑膜血管新生有關(guān)。有研究顯示，關(guān)節(jié)面血管新生豐富RRA發(fā)生的關(guān)鍵因素，患者發(fā)病早期便已受VEGF等血管生成促進(jìn)因子和ES等血管生成抑制因子的影響，導(dǎo)致滑膜增厚及血管翳的存在[15]。IT通過(guò)降低關(guān)節(jié)血管因子水平抑制新生血管的形成，有助于從根源緩解和改善RRA患者病情[16]，獲得更好的臨床療效。

綜上所述，MTX聯(lián)合IT治療RRA在改善患者臨床癥狀和提高療效方面均優(yōu)于MTX聯(lián)合TAC，且兩者的治療安全性相當(dāng)。但回顧本研究也存在一定不足，本次研究納入樣本量偏少，研究過(guò)程中未排除其他外界因素干擾如患者飲食情況、康復(fù)鍛煉狀態(tài)等。因此，后續(xù)研究需擴(kuò)大樣本量，盡量減少干擾因素，以進(jìn)一步探討和比較MTX聯(lián)合TAC或IT治療RRA的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2018-11-03? 本文編輯：閆? 佩）