部分肝切除術(shù)后肝功能衰竭的影響因素及術(shù)前評估研究

李映節(jié) 孔憲炳

摘要：肝切除術(shù)后肝功能衰竭（PHLF）是部分肝切除術(shù)后出現(xiàn)的危及患者生命的主要并發(fā)癥。以生化參數(shù)和成像特征的形式及時識別PHLF的術(shù)前預測因子是至關(guān)重要的。術(shù)后患者生存率的提高得益于個體化的術(shù)前評估、切除肝體積的精準性選擇、全面了解術(shù)后可預期的病理和生理變化。本綜述旨在總結(jié)PHLF發(fā)生的預測因素，探討未來研究方向。

關(guān)鍵詞：肝切除術(shù);肝衰竭;術(shù)前評估

中圖分類號：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.013

文章編號：1006-1959（2019）03-0037-05

Abstract：Liver failure （PHLF） after hepatectomy is a major complication that threatens the life of a patient after partial hepatectomy. It is important to identify the preoperative predictors of PHLF in the form of biochemical parameters and imaging features.The improvement of postoperative patient survival rate is due to the individualized preoperative evaluation， the precise selection of the resected liver volume， and a comprehensive understanding of the pathological and physiological changes that can be expected after surgery. This review aims to summarize the predictors of PHLF occurrence and explore future research directions.

Key words：Liver resection;Liver failure;Preoperative assessment

部分肝切除術(shù)是治療肝腫瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石等疾病的重要手段，但術(shù)后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）的發(fā)生大大影響了患者預后，甚至導致患者短期內(nèi)死亡，無法達到治療疾病的目的，本文總結(jié)了目前評估手術(shù)風險的一些主要方法，使外科醫(yī)生對手術(shù)的選擇更加謹慎，術(shù)后更早識別與正常病程的偏差，避免肝衰竭的發(fā)生。

1 PHLF的定義

根據(jù)文獻記錄，PHLF的發(fā)生率在1%～34%，發(fā)生率高低主要取決于研究者對肝衰竭的定義、肝切除的程度以及研究人群的特征[1]。其中，國際肝臟外科學研究組（ISGLS）的定義為：術(shù)后肝臟維持其合成、排泄和解毒功能的能力下降，在排除膽道梗阻的前提下，術(shù)后第5天或之后國際標準化比值（INR）升高并伴有高膽紅素血癥[2]。該定義現(xiàn)今使用最廣泛，不同于其余定義僅依賴于實驗室值而不考慮臨床參數(shù)的定義方式，此定義由實驗室值和臨床參數(shù)共同確定。

2 PHLF的預測因素

2.1 FLR? PHLF的發(fā)生與殘肝的體積和功能密切相關(guān)，未來肝臟殘留量（future liver temnant，F(xiàn)LR）較小的患者發(fā)生PHLF的風險較高[3]。CT可通過肝臟的數(shù)字輪廓來評估肝實質(zhì)的切除體積[4]。目前有兩種表示FLR的方法：①實際FLR（aFLR）：未來殘余肝臟體積（RLV）與總功能性肝臟體積（TFLV）的比率，其中TFLV=總肝臟體積（TLV）-腫瘤體積（TV）?？紤]到體重的影響，在某些患者中，足夠比例的肝臟殘留體積并不能滿足代謝需求，故而研究者提出了標準化FLR（sFLR）來替代aFLR。②sFLR：RLV與標準化肝臟體積（SLV）的比率。FLR的標準化通常根據(jù)體重（BW）或體表面積（BSA）進行[5]。

使用標準化的肝臟容量測定法，目前已經(jīng)建立了用于進行安全肝切除所需的最小sFLR的指南[6]。一般來說，sFLR≥20%被認為是肝功能正常的患者的最小安全量，而接受肝毒性化療的患者該值應≥30%，肝硬化的患者該值應≥40%。廣泛的術(shù)前化療可以誘發(fā)肝臟萎縮，術(shù)前化療期間經(jīng)歷的肝萎縮程度與PHLF和死亡率獨立相關(guān)[7]，超過6個周期的術(shù)前化療較差的肝切除后結(jié)果相關(guān)，例如奧沙利鉑的使用與竇性損傷有關(guān)，伊立替康的使用與術(shù)后脂肪性肝炎有關(guān)，因此避免長時間的術(shù)前全身化療是很有必要的。

根據(jù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)共識指南（2006），sFLR已被證實為正常肝臟中TLV的>20%，在脂肪變性存在時>30%，在肝硬化存在時>40%。

盡管大多數(shù)學者認同在保留最小的FLR情況下存在安全切除，但也有學者提出質(zhì)疑，許多因素會影響CT測量術(shù)前肝臟容量的準確性，比如對比劑給藥階段、橫截面切片厚度、不同的硬件設(shè)備和圖像處理軟件、以及非實質(zhì)結(jié)構(gòu)（例如肝內(nèi)膽管或腫瘤）被錯誤的計算在肝臟功能性體積內(nèi)。

Martel G等[8]對 116例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在幾乎1/3的患者中，測量和估計的FLR產(chǎn)生≥5%的差異，可能影響臨床決策。在高估FLR比率的情況下，外科醫(yī)生可能認為患者具有足夠的FLR可以進行主要肝臟切除，潛在的造成患者肝功能不全風險升高。而如果低估FLR比率，可能更傾向于誘導肝臟進一步肥大，采取不必要的術(shù)前門靜脈栓塞（PVE），造成相關(guān)并發(fā)癥和延遲手術(shù)的風險。因此，應謹慎評估FLR。

2.2肥大程度及動態(tài)生長速率? 對于不符合最低FLR閾值的患者，PVE可用于刺激肝臟肥大，而肝臟對PVE的反應也對術(shù)后肝功能具有重要影響[9]。PVE前后sFLR之差用肥大程度（DH）來表示，DH<5%的患者PHLF風險和術(shù)后死亡率更高。此外，動態(tài)生長速率（KGR，以DH除以PVE后的周數(shù)來衡量）是肝切除術(shù)后結(jié)果的最強預測因子之一，KGR<2%與高PHLF率顯著相關(guān)。

研究報道，超過80%的患者在4～6周內(nèi)出現(xiàn)30%～40%的FLR肥大，因此適合在手術(shù)后6周行肝切除。PVE導致門靜脈血流停滯，栓塞段的動脈血流增加（肝動脈緩沖反應），可能反過來引起腫瘤增大。故而，可以在PVE術(shù)前行經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）使腫瘤壞死從而預防腫瘤增大。

對于接受兩期肝切除術(shù)的患者，在第一階段手術(shù)時，可采用門靜脈結(jié)扎術(shù)（PVL）代替PVE，但PVL術(shù)誘導肝臟肥大程度可能不如PVE[10]。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）通過同時阻斷腫瘤入肝的全部血流和兩個肝之間可能的側(cè)支循環(huán)，刺激RLV快速肥大，顯著縮短兩期手術(shù)的間隔周期，為高侵襲性腫瘤的治療贏得時間[11]，但術(shù)后膽漏與膿毒癥的高發(fā)生率限制了該類型手術(shù)的應用[12]。

2.3吲哚菁綠清除率和15 min滯留率? 由于肝硬化患者的肝功能受損，單獨使用容量法無法準確確定與肝切除術(shù)相關(guān)的風險。ICG試驗是目前評估肝功能儲備最常見的術(shù)前試驗，一般認為，15 min滯留率（ICG R15）低于10%，膽紅素正常且無腹水的患者可以安全地接受大范圍肝切除術(shù)[13]。Thomas MN等[14]提出術(shù)中實時測量吲哚菁綠清除率（PDR）和ICG R15能更好預測術(shù)后肝功能，分別在四個時間點測量：①麻醉誘導完成后;②擬切除節(jié)段的動靜脈流入的試驗鉗夾（TC）下;③切除完成后;④關(guān)腹前，每次測量前靜脈注射0.25 mg/kg體重的ICG水溶液，通過非侵入式脈沖分光光度法進行實時測定。該研究發(fā)現(xiàn)，TC下的肝功能與切除后肝功能非常相似，避免了CT對容量評估的誤差和較大腫瘤對血流動力學的影響，可以更加準確的預測術(shù)后結(jié)果。如果TC下肝功能已不能滿足需求，可以選擇中止手術(shù)或采用保留實質(zhì)的非解剖切除術(shù)，轉(zhuǎn)換為兩階段手術(shù)或使用原位分割技術(shù)。

有數(shù)據(jù)提示，ICG R15的陰性預測值>80%，而陽性預測值約為30%，因此，ICG試驗有助于識別PHLF低風險患者[15]。此外，新輔助化療可誘發(fā)肝竇阻塞綜合征以及脂肪性肝炎從而影響ICG清除率，全身化療預處理的患者PDR顯著降低，但ICG的測定仍有預測價值，PDR≤18%/min的患者術(shù)后住院時間延長，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加4倍[16]。

有學者認為，ICG清除率測試在肝硬化和/或HCC患者中價值較高，而在非肝硬化患者中不能很好的預測PHLF。對于患有慢性活動性肝炎、晚期脂肪肝的非肝硬化患者，接受長期術(shù)前化療的患者，以及在肝切除術(shù)前接受單次或多次TACE或TARE治療的患者，可以考慮行ICG清除率測試，如果已滿足常規(guī)選擇標準，則不再需要進行ICG清除測試。

2.4 ICG R15和sFLR結(jié)合預測? Kim HJ等學者[17]將ICG R15和sFLR結(jié)合起來，提出了一套簡單的安全性肝切除標準（CNUH標準）：①在沒有肝硬化的患者中，如果sFLR>25%，則可以安全地進行肝切除術(shù);②在肝硬化的患者中，如果sFLR>25%且sFLR∶ICG R15>1.9，可以安全地進行肝切除術(shù)。由于PHLF的發(fā)生率非常低，難以確認sFLR體積>25%和sFLR與ICG R15比率，其實際應用有待更多的前瞻性研究來驗證。

2.5黃疸? 肝門部膽管癌或肝內(nèi)膽管結(jié)石患者常發(fā)生節(jié)段性膽管炎（SC）。Watanab K等[18]在對大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)SC可導致肝再生率和血清HGF水平均降低，損害殘余肝臟的再生能力。Yokoyam Y等[19]認為術(shù)前存在膽管炎是術(shù)后PHLF的獨立危險因素之一。其潛在的機制可能與膽汁淤積引起的缺血/再灌注損傷有關(guān)，同時抗氧化劑水平降低導致炎癥增加。提示膽管炎可能會損害肝臟的再生能力，并可能導致術(shù)后感染并發(fā)癥，通常建議采用術(shù)前膽道引流術(shù)[20]，包括內(nèi)鏡下放置鼻膽管或膽道支架、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流（PTCD）等方式，有助于逆轉(zhuǎn)黃疸，防止未來殘余肝進一步萎縮。

但是術(shù)前減黃（PBD）存在風險，如膽汁大量丟失引起的電解質(zhì)紊亂，影響腸肝循環(huán)，引起腸道菌群紊亂，增加腫瘤腹腔擴散的幾率等，因此應嚴格把握減黃指征。國外研究認為，當術(shù)前Tbil>250 μmol/L，F(xiàn)LR<30%時，PBD能有效降低術(shù)后死亡率。國內(nèi)也有研究證實，PBD在切除肝臟面積大的患者中獲益較多，可降低PHLF風險[21]。

2.6肝硬度的測量? 瞬時彈性成像（TE）進行肝臟硬度測量（LSM）是一種無創(chuàng)、快速、簡單的方法。Cescon M等[22]首次對接受肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者進行LSM，發(fā)現(xiàn)肝臟硬度值（LS）≥15.7 kPa的患者發(fā)生PHLF的風險較高，此值在之后Chong CC等[23]的研究中為11.25 kPa，Wu D等[24]的研究中為16.2 kPa。因此，盡管用TE測量的LS可能是預測患者發(fā)生PHLF的有效方法，但目前還沒有較為準確的公認數(shù)值。

Lei JW等[25]學者對患有慢性乙型肝炎的患者進行研究后，發(fā)現(xiàn)LS和INR是PHLF的獨立危險因素，進而定義了一個新的指數(shù)叫做LSM-INR指數(shù)，計算后得出用于預測PHLF的LSM和LSM-INR指數(shù)的最佳截斷值分別為14 kPa和-1.92。這個指數(shù)有助于對乙型肝炎相關(guān)肝細胞癌患者進行肝切除術(shù)前決策。

2.7 Child-Pugh分級? 研究指出，ICG試驗可能在預測術(shù)后臨床結(jié)果上比傳統(tǒng)肝功能評估更敏感，因為在Child評分的五個指標中，神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)可能受到外部因素的影響，例如麻醉和鎮(zhèn)靜藥物的使用;腹水可能與肝切除程度和或淋巴結(jié)清掃程度有關(guān);血清白蛋白是一種半衰期長的蛋白，也可能受非特異性因素（如術(shù)前營養(yǎng)狀況，術(shù)后腹水和血液稀釋）的影響。而傳統(tǒng)實驗室標志物，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶，受到殘余肝臟的手術(shù)損傷和或再生的影響[26]。凝血酶原時間延長和總膽紅素水平在肝切除前后穩(wěn)定，可能作為術(shù)后早期識別PHLF的有效參數(shù)[27]。

2.8肝切除術(shù)后PLT水平? 研究顯示，在肝再生早期階段，PLT可能通過控制肝細胞生長因子（HGF），誘導肝再生。越來越多的證據(jù)表明血小板在肝臟穩(wěn)態(tài)和病理生物學中起著重要作用[28]。動物研究表明，術(shù)后高PLT水平小鼠肝功能再生能力上升，其機制可能為血小板在肝損傷部位聚集，釋放活性因子激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子（sTAT）信號通路等，使得肝細胞提早進入G1期、S期等，促使肝細胞再生[29]。PLT生成素誘導的血小板增多實驗已證明，在PLT增多的狀況下，通常致死的部分肝切除術(shù)模型中（90%肝切除術(shù)）小鼠的存活率提高[30]。研究發(fā)現(xiàn)，PLT衍生的血清素參與肝再生的開始[31]。通過門靜脈注入PLT生成素或PLT可以刺激大鼠肝切除術(shù)后肝再生[32]。

血小板介導肝再生的效果取決于其結(jié)合肝竇內(nèi)皮、與庫普弗細胞相互作用、并穿過Disse腔與肝細胞相互作用的能力，簡單概括為以下三種[33]：①庫普弗細胞：結(jié)合在血小板上，被激活并產(chǎn)生TNF-α和IL-6，這是肝臟再生至關(guān)重要的細胞因子;②肝細胞：血小板通過HGF，胰島素樣生長因子-1（IGF-I）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）直接刺激肝細胞生長和增殖;③肝竇內(nèi)皮細胞：活化的血小板產(chǎn)生1-磷酸鞘氨醇，其通過Akt和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化促進肝再生。

臨床研究中發(fā)現(xiàn)，肝功能切除術(shù)后PLT<100×109/L患者肝功能恢復時間延長，肝切除術(shù)后需要進行額外的圍手術(shù)期護理[34，35]。一項回顧性研究顯示，血小板輸注可能與活體肝移植后的肝再生有關(guān)[36]。

2.9抗凝血酶Ⅲ? 據(jù)報道抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是評價接受治愈性肝切除術(shù)的肝細胞癌（HCC）患者臨床結(jié)局的重要標志物[37]，POD1上ATⅢ活性低于61.5%有助于識別具有PHLF和不良臨床結(jié)局的患者。

ATⅢ是絲氨酸蛋白酶抑制物家族成員，主要由肝細胞合成，是凝血活性蛋白酶的主要抑制劑。值得注意的是，凝血級聯(lián)中涉及的其他因素的系統(tǒng)水平在很大程度上受到全身治療、術(shù)后替代的影響，應用抗凝劑（如達比加群、利伐沙班等）、攝入維生素K拮抗劑（如華法林）、維生素K缺乏癥、多發(fā)性硬化、狼瘡性抗凝物質(zhì)等都會導致PT延長。FVⅡ因子缺乏也常見，例如在腫瘤、感染、創(chuàng)傷、腎病綜合征、左心衰竭、青霉素攝入的患者中都存在。但是ATⅢ受到的影響相對較小，主要可能通過突變、消耗或肝細胞功能障礙而改變。

有學者通過前瞻性驗證隊列證實了ATⅢ活性和臨界值的預測潛力，發(fā)現(xiàn)肝切除后術(shù)后ATⅢ活性水平降低與切除范圍相關(guān)，接受大部分肝切除的患者在POD1的ATⅢ活性比小部分肝切除的患者下降更明顯。并且后者能在術(shù)后5 d內(nèi)部分恢復ATⅢ活性水平，而前者則進一步下降。

早前在動物研究中，已顯示ATⅢ通過增強小鼠中IGF-I的產(chǎn)生來預防再灌注誘導的肝細胞凋亡。目前已知IGF-I集中參與肝再生，ATⅢ可能是肝再生的潛在誘導物。

3 總結(jié)

通過對手術(shù)可切除肝臟范圍的計算、術(shù)前刺激肝臟肥大、術(shù)前減黃、肝臟硬度測量、ICG滯留率測定、Child分級等方式，可以對患者手術(shù)風險進行較全面的評估，謹慎選擇是否手術(shù)，術(shù)后通過生化指標如PLT、ATⅢ等來早期識別患者的臨床風險。精準的評估和術(shù)后對并發(fā)癥的早期識別和干預有助于改善患者臨床結(jié)局。在傳統(tǒng)評估基礎(chǔ)上，尚需研究、發(fā)現(xiàn)更多的預測方式，來幫助臨床醫(yī)生選擇最佳的手術(shù)方式，或者及時終止手術(shù)。

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