孫達(dá)寧 杜文延

【摘 要】骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的代謝性骨疾病，其主要表現(xiàn)為骨密度降低、骨脆性增加及骨質(zhì)下降;2型糖尿病是一種由遺傳因素及環(huán)境因素等多原因復(fù)雜疾病，其特點(diǎn)是進(jìn)行性胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。糖尿病及骨質(zhì)疏松癥彼此聯(lián)系復(fù)雜，現(xiàn)對(duì)兩種疾病的最新研究成果結(jié)合既往文獻(xiàn)做綜述。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病;骨質(zhì)疏松;糖尿病腎病;甲狀旁腺亢進(jìn);雌激素;脂肪代謝

【中圖分類號(hào)】R781.6【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2018）03-00-01

1 血糖及胰島素相關(guān)因素

1.1 高血糖所致的代謝紊亂

高血糖滲透性利尿造成鈣、磷、鎂等離子排泄增加、阻礙了腎小管對(duì)離子的重吸收，致使骨礦含量下降。血液鎂的減少可造成甲狀旁腺激素（PTH）增加，從而加強(qiáng)了破骨細(xì)胞活性。T2DM患者胰島素分泌不足可導(dǎo)致體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝異常，造成負(fù)氮平衡、骨基質(zhì)合成減慢。胰島素還能夠抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，造成cAMP生成減少，cAMP 通過刺激骨吸收， 使骨氨基酸減少，加劇了骨礦物流失。高糖狀態(tài)會(huì)干涉骨髓源基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）衍生的成骨細(xì)胞的分化與增殖。胰島素還能夠刺激成骨細(xì)胞表面胰島素受體，分泌骨鈣素（BGP）及骨膠原組織[1，2]發(fā)揮成骨效應(yīng)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：血糖波動(dòng)大對(duì)骨密度的影響比血糖平穩(wěn)者嚴(yán)重[3]。高糖環(huán)境能夠抑制骨保護(hù)素基因的表達(dá)、上調(diào)破骨細(xì)胞分化過程中破骨細(xì)胞因子受體mRNA基因的表達(dá)水平[4]。

1.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子的影響 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）是一種擁有自分泌及旁分泌特性的細(xì)胞增殖調(diào)控因子。分為IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩種。其中IGF-Ⅰ由70個(gè)氨基酸組成，分子結(jié)構(gòu)與胰島素有相似性。IGF通過與IGF結(jié)合蛋白（IGFBPS）解離后，與IGF受體結(jié)合產(chǎn)生作用。通過IGF-ⅠR能夠減少Ⅰ型膠原的分解，增加骨基質(zhì)的合成。IGF-Ⅰ能夠刺激堿性磷酸酶（ALP）的生物活性促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值與分化，同時(shí)刺激葡萄糖在肌肉和脂肪等細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制肝糖原的分解，起到降糖的作用[5]。T2MD患者高血糖狀態(tài)下會(huì)造成生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（GH/IGF-Ⅰ）軸的異常，高血糖可以促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌，反饋抑制IGF-Ⅰ的合成與釋放[6]，從而造成骨質(zhì)疏松。關(guān)于IGF-Ⅱ的研究，現(xiàn)在尚不十分明確，普遍來看T2DM患者隨著病程發(fā)展，骨密度下降及C肽水平的下降可造成IGF-Ⅱ水平降低[7]。IGF-Ⅱ能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞中IGF-ⅠmRNA轉(zhuǎn)錄，所以IGF-Ⅱ與糖尿病及骨質(zhì)疏松關(guān)系密切。

1.3 糖基化終末產(chǎn)物的作用

糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是一種由游離氨基與還原糖的醛基在非酶促反應(yīng)中產(chǎn)生的一種穩(wěn)定的共價(jià)化合物[8]。AGEs可由人體內(nèi)源性合成，也可以通過煙草及某些食物外源性獲得。AGEs大多分散在各個(gè)組織細(xì)胞中，僅有三分之一通過腎臟代謝。有學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病人血液中AGEs一系列物質(zhì)中的戊糖苷素、吡咯素及羧甲基賴氨酸（CML）含量比正常人高。AGEs 通過與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合產(chǎn)生可產(chǎn)生白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子，這些產(chǎn)物可以提高破骨細(xì)胞活性[10]。但現(xiàn)有學(xué)者研究[11]認(rèn)為晚期糖基化終末產(chǎn)物可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)，減弱破骨細(xì)胞溶解無機(jī)骨基質(zhì)和降解有機(jī)骨成分的能力，減弱破骨細(xì)胞的遷移和黏附能力。故針對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物對(duì)骨吸收作用的矛盾現(xiàn)象尚有爭(zhēng)議，至于AGEs是否直接作用于破骨細(xì)胞有待考證。

2 糖尿病慢性并發(fā)癥與鈣調(diào)激素相關(guān)因素

2.1 糖尿病腎病因素 糖尿病腎病繼發(fā)慢性腎功能不全是糖尿病患者主要死亡原因。其作用機(jī)理復(fù)雜，其中遺傳因素起主導(dǎo)作用。關(guān)于T2DM引起的腎病國(guó)內(nèi)外暫無明確分型，現(xiàn)在依舊延用Mogensen分型方法通過腎小球?yàn)V過率（GFR）、尿白蛋白排泄（UAE）以及病理變化將糖尿病腎病分為5期。但由于T2DM發(fā)病隱匿，早期癥狀并不明顯，故分型改為早期、臨床期及晚期[12]。DOP與糖尿病腎病呈伴行關(guān)系，并且隨著患者腎臟損害程度的不斷加重而加重，至臨床期患者骨密度明顯降低。高糖狀態(tài)下微血管病變可以造成腎小球硬化伴滲出損害，引起免疫球蛋白、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、清蛋白等排泄增加同時(shí)伴有肌酐升高，且骨密度明顯下降。腎小球硬化變性說明微血管損害已累及腎臟全層，通常伴有腎盂及腎間質(zhì)的病理變化。尿轉(zhuǎn)鐵蛋白可作為糖尿病早期腎臟損害的判斷標(biāo)準(zhǔn)[13，14]。研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制血糖的情況下，高血糖大鼠腎臟病理變化能夠延緩甚至扭轉(zhuǎn)。臨床上可見一些血糖控制較差的患者腎功能可能并不差，這可能與遺傳等因素有關(guān)。糖尿病腎病晚期會(huì)造成1α-羥化酶活性降低，導(dǎo)致小腸黏膜對(duì)鈣的吸收減少，由于代謝性酸中毒動(dòng)員骨鈣進(jìn)入體液進(jìn)行緩沖，導(dǎo)致骨質(zhì)脫鈣[15]。

2.2 甲狀旁腺及鈣調(diào)激素因素 甲狀旁腺激素（PTH）在cAMP介導(dǎo)下發(fā)揮升鈣降磷的作用。PTH的分泌方式以脈沖方式分泌[16]其分泌與血鈣磷濃度有關(guān)，鈣磷濃度穩(wěn)定時(shí)PTH分泌也相對(duì)穩(wěn)定，一旦鈣磷代謝異常時(shí)可快速分泌并進(jìn)行調(diào)控，所以骨質(zhì)疏松患者的PTH分泌相對(duì)混亂。PTH可以直接作用于破骨細(xì)胞，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，也可以精細(xì)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞骨生長(zhǎng)因子以增加成骨細(xì)胞的數(shù)目。持續(xù)性PTH 刺激可引起重吸收增強(qiáng)。而小劑量、間歇性應(yīng)用 PTH 則可促進(jìn)骨形成[17]，所以PTH同時(shí)擁有成骨與破骨特征。高糖狀態(tài)下造成的滲透性利尿可造成鈣、磷、鎂排泄增加，刺激了甲狀旁腺分泌PTH。PTH 與PTH-I 受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以使腎小管降低對(duì)磷的重吸收，隨著糖尿病腎病的加重，血清PTH隨之升高[18]，說明血清PTH增加的程度和腎功能損害程度一致。限速酶1α-羥化酶能夠?qū)?5羥維生素D（25-OH-D3）活性化轉(zhuǎn)換成1，25（OH） 2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，由于25-OH-D3半衰期較長(zhǎng)，且變化敏感，所以能夠間接反映體內(nèi)維生素D及1α-羥化酶儲(chǔ)備情況[19]。PTH及糖尿病腎病本身會(huì)對(duì)1α-羥化酶的釋放及活性產(chǎn)生影響。

2.3 其他微血管病變相關(guān)因素 高血糖致微血管損傷典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，導(dǎo)致組織缺血缺氧[20]。T2DM的微血管病變嚴(yán)重程度與BMD及骨鈣素（BGP）呈負(fù)相關(guān)，微血管病變可能影響成骨細(xì)胞功能， 降低骨形成， 從而加重骨質(zhì)疏松[21]。

3 性激素相關(guān)因素

3.1 雄激素相關(guān)因素 代洪賓等[22]通過研究大鼠的骨密度發(fā)現(xiàn)雄激素能促進(jìn)骨形成， 增加骨量 ，改善骨結(jié)構(gòu)，提高老齡雄性大鼠骨力學(xué)特性， 增加骨強(qiáng)度。人體約40%睪酮與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合存儲(chǔ)于血液中，其余的睪酮?jiǎng)t與血漿白蛋白或其他血漿白蛋白結(jié)合。正常人SHBG含量與年齡呈正相關(guān)，但糖尿病患者由于下丘腦-垂體-性腺軸受抑制，SHBG是下降的。造成游離睪酮增多。并且SHBG中的雄激素結(jié)合蛋白（ABP）主要依靠胰島素調(diào)節(jié)，胰島素分泌不足導(dǎo)致ABP下降。雄激素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成以滿足成骨需要、維持機(jī)體正氮平衡[23]。雄激素可以與骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞上的雄激素受體（AR）結(jié)合調(diào)控成骨、破骨細(xì)胞的功能。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素替代療法能逆轉(zhuǎn)睪丸切除小鼠的骨質(zhì)疏松癥，但對(duì)AR敲除小鼠的骨量丟失沒有影響或僅輕微減輕[24]。

3.2 雌激素相關(guān)因素 雌激素的異常會(huì)提高T2DM患病的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者普遍雌激素異常。雌激素能夠有效抑制腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化且雌激素缺乏能夠加重腎小球硬化。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程是脂聯(lián)素、瘦素和炎性反應(yīng)等多因素綜合作用的結(jié)果[25]。雌激素既可以刺激GH/IGF-1軸間接調(diào)控骨密度，也可以直接作用于骨細(xì)胞表面雌激素受體（ER）[26]。ER主要于松質(zhì)骨分布，分為兩種亞型：雌激素受體α（ER-α）和雌激素受體β（ER-β）。ER-β?lián)碛姓{(diào)節(jié)ER-α表達(dá)的作用，ER-α過多時(shí)ER-β可以抑制其表達(dá)，ER-α缺失時(shí)則ER-β能夠起到代償作用[27]。ER-α有著基因多態(tài)性，轉(zhuǎn)錄效率高于ER-β，故ER-α的成骨效應(yīng)更加明顯。雌激素還可通過OPG（破骨細(xì)胞抑制因子）/RANKL（破骨細(xì)胞分化因子）/RANK（核激活因子受體）信號(hào)系統(tǒng)調(diào)控提高OPG蛋白表達(dá)，有利于與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，降低破骨細(xì)胞的活性和分化，對(duì)抑制骨質(zhì)疏松起著重要作用。雌激素還可以能夠抑制成骨細(xì)胞凋亡，刺激成骨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)骨形成，雌激素缺乏狀態(tài)下骨形成將會(huì)減慢[28，29]。

4 肥胖相關(guān)因素

4.1 脂肪相關(guān)因素 骨質(zhì)疏松癥患者適當(dāng)增加體脂含量，有利于增加骨密度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[30]，高BMI引起的脂肪代謝紊亂增加了T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素不能單純通過BMI來分析，DEXA能夠準(zhǔn)確反映骨質(zhì)疏松癥患者的體脂含量，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，男性身體脂肪指數(shù)與股骨頸、全髖和腰椎骨密度無顯著相關(guān); 女性身體脂肪指數(shù)與股骨頸、全髖和腰椎骨密度有關(guān)[31]。故BMI與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚存在一些爭(zhēng)議。肥胖與體內(nèi)維生素D呈負(fù)相關(guān)，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者補(bǔ)充維生素D可改善胰島素抵抗，但對(duì)血糖控制和胰島β細(xì)胞功能的影響并不顯著。維生素D補(bǔ)充對(duì)2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的證據(jù)尚不充分[32]。

4.2 瘦素相關(guān)因素 瘦素（LEP）擁有調(diào)節(jié)脂肪、糖的代謝以及成骨等多種功能，可以通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)抑制破骨細(xì)胞，還可以刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）的分化。瘦素能夠促進(jìn)IGF-1的合成和分泌、協(xié)同IGFBP-3的結(jié)合[33]。2型糖尿病中肥胖患者由于對(duì)瘦素產(chǎn)生抵抗、存在高瘦素水平，無法發(fā)揮正常成骨功能，易合并高膽固醇、高甘油三酯等脂代謝異常，進(jìn)一步加重胰島素抵抗[34]。

綜上所述，2型糖尿病與骨質(zhì)疏松既是兩種疾病，同時(shí)彼此也聯(lián)系緊密，兩種疾病機(jī)理復(fù)雜，還有很多沒有明確以及有爭(zhēng)議的地方還需進(jìn)一步商榷。

參考文獻(xiàn)

Shimazu J，Wei J，Karsenty G.Smurfl Inhibits Osteoblast Differentiation，Bone Formation，and Glucose Homeostasis through Serine 148[J].Cell Rep，2016，15（1）：27-35.

孫雯雯，王立.2型糖尿病患者骨密度與胰島素水平的相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12A（12）：2119-2123.

杜凌超，郭明明，徐嘉，詹蔚，葉子，熊艷，詹紅.波動(dòng)性高血糖對(duì)大鼠骨質(zhì)疏松的影響[M].新醫(yī)學(xué)，2013，44（4）：278-281.

孫彥，李興，朱亦壟，等.不同濃度葡萄糖對(duì)大鼠骨髓破骨細(xì)胞分化的影響.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2007，13（4）：239-242.

Knuever J，Willenborg S，Ding X，et al.Myeloid Cell-Restricted Insulin/IGF-ⅠReceptor Deficiency Protects against Skin Inflammation[J].J Allergy Clin Immun，2015，195（11）：5296-5308.

孫明謹(jǐn)，李雪鋒，陳世清，胡清，王芳，曾玉琴.胰島素樣生長(zhǎng)因子 -I與 2型糖尿病患者骨密度關(guān)系的研究[M].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2007，7（32）：5456-5458.

隋春華，陳奕，余嬌，趙麗娟，陳鑫，陸穎理.2 型糖尿病患者胰島素樣生長(zhǎng)因子-2 與骨密度的關(guān)系[M].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2011，18（2）：196-197.

R. Singh， A. Barden， T. Mori， et al. Advanced glycation end-products： a review[J]. Diabetologia， 2001， 44： 129-146.

Jaime Uribarri， Alin Stirban， Monica Negrean， et al. Single oral challenge by advanced glycation end products a cutely impairs endothelial function in diabetic and nondiabetic subjects[J]. Diabetes Care，2007，30：2579-2582.

Ravichandran Ramasamy， Susan J. Vannucci， Shirley Shi Du Yan， et al. Advanced glycation end products and RAGE： a common thread in aging， diabetes， neurodegeneration， and inflammation[J]. Glycobiology，2005，15（7）：16-28.

李子卿，王海興，何沛恒，羅國(guó)填，肖胤勃，黃 帥，李 興，盛璞義，李朝紅，徐棟梁. 晚期糖基化終末產(chǎn)物可影響破骨細(xì)胞的骨吸收功能[M].中國(guó)組織工程研究，2016.20（20）：2907-2914.

王秀清，甄懷蒙.早期及臨床期2型糖尿病腎病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2014.14（7）：40-43.

汝穎，陳若平，荊春艷，鄭茂，王菊梅，陳燕，葉山東.老年男性2型糖尿病患者糖尿病腎病進(jìn)展對(duì)骨密度的影響及相關(guān)因素分析[J].安徽醫(yī)學(xué)，2011，32（8）：1100-1103.

Bellei E，Rossi E，Lucchi L，et al. Proteomic analysis of early urinary biomarkers of renal changes in type 2 diabetic patients.Proteomics Clin Appl，2008，2（4）：478-491.

Mascitelli L，Pezzetta F. Diabetes and osteoporosis fractures[J].CMAJ，

2007，117（11）：1391.

Prank K，Noelan SJ，Hanns HM，et al.Tine series prdiction of plasma hormone concentrayion[J].Clinical mvest，1995，96：2910-2916.

Janssen HC，Samson MM，Verhaar HJ. Vitamin D deficiency，muscle function，and falls in elderly people[J].Am J Clin Nutr，2002，75： 611-615.

羅君華.糖尿病腎病患者血清甲狀旁腺激素和骨密度檢測(cè)的臨床意義[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37（9）：1074-1077.

高明，王滌非，林奕辰，楊慧晶，呂欣濃，費(fèi)寧，李曉琳.糖尿病腎病患者骨密度及骨代謝標(biāo)志物的臨床研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2014，20（2）：166-170.

陳巧云，鄢新民，胡繼紅，劉娟，成金羅.糖尿病合并骨質(zhì)疏松與糖尿病微血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2017，23（3）：411-415.

白潔，陳凌，孔祥輝.糖尿病微血管病對(duì)骨密度及骨鈣素的影響[J].山東醫(yī)藥，2002，42（5）：6-7.

代洪賓，李飛躍，符詩(shī)聰， 林開澤，蔣水明，張偉濱.雄激素對(duì)男性骨質(zhì)疏松大鼠模型骨的影響[M].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2008，14（9）：615-618.

黎濤.雄激素部分缺乏對(duì)中老年男性骨密度值、高血壓和糖尿病的影響分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（35）：165-166.

Chiang C， Chiu M， Moore AJ， Anderson PH， Ghasem-Zadeh A， McManus JF， et al. Mineralization and bone resorption are regulated by the androgen receptor in male mice[J]Bone Miner Res 2009; 24（4）： 621-31.

柯賢柱，葛鵬，石芳.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清脂聯(lián)素與瘦素和炎性細(xì)胞因子的相關(guān)性研究[M].中華關(guān)節(jié)外科雜志，2012，6（3）：407-410.

付靜.雌激素和長(zhǎng)骨的生長(zhǎng)[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志，2011，38：291-293.

王嘯，徐又佳.鐵、雌激素與骨代謝 “鐵三角” 關(guān)系[M].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2013，6（4）：293-297.

許閆嚴(yán)，張克良，魏忠民，沈波.雌激素對(duì)去勢(shì)骨質(zhì)疏松癥大鼠骨密度和骨代謝影響的實(shí)驗(yàn)研究，中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（6）：776-780.

Chow SK，Leung KS，Qin L，et al. Callus formation is related to the expression ratios of estrogen receptors-alpha and -beta inovariectomy-induced osteoporotic fracture healing.2014，doi：10.1007/s00402-014-2070-0.

蓋福，羅一博，權(quán)建平，閆 軍.骨質(zhì)疏松癥患者危險(xiǎn)因素分析及雙能X射線骨密度儀檢測(cè)掃描身體脂肪量增加與骨質(zhì)丟失相關(guān)性分析[M]，中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2017，14（11）：61-64.

蔡思清，顏麗笙，李毅中，許昊，林長(zhǎng)堃，劉曉峰，陳鎮(zhèn)輝.人體脂肪組織對(duì)骨密度的影響[M]，中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（2）：161-164.

李菲，胡波，劉靜芳，查龍肖，朱秀麗，維生素D補(bǔ)充對(duì)2型糖尿病患者血糖控制、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的Meta Meta分析[M]，中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2016，16（9）： 1080～1089.

黃驍燕，張茵，胡蓓，楊思思，陳旭鳳，夏秦.瘦素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3 在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（9）：2056-2058.

陳茜，王穎，佟俊旺，金秀平，穆立煥，田青青，江蘭，徐謙. 2 型糖尿病患者瘦素、血脂水平與肥胖的相關(guān)性研究[M]，世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（86）：25-26.